血管緊張素(1-7)在高鹽高脂飲食誘導的代謝綜合征小鼠腎臟損傷中的作用

朱男，韓雅玲，閆承慧，張效林，趙昕，張玉婕，李洋

·基礎研究·

血管緊張素(1-7)在高鹽高脂飲食誘導的代謝綜合征小鼠腎臟損傷中的作用

朱男，韓雅玲，閆承慧，張效林，趙昕，張玉婕，李洋

目的采用高鹽高脂飲食喂養C57BL/6小鼠建立代謝綜合征(MS)模型，探討血管緊張素轉換酶2(ACE 2)及血管緊張素(1-7)[Ang(1-7)]在MS導致的腎臟損傷中的作用。方法56只SPF級C57BL/6小鼠隨機分為7組(每組8只)，分別給予正常飲食(ND)，高鹽(HSD)飲食，高脂(HFD)飲食，高鹽高脂(HSFD)飲食，以及分別采用依那普利20mg/ (kg·d)+高鹽高脂飲食(HSFD-E)，纈沙坦50mg/(kg·d)+高鹽高脂飲食(HSFD-V)，纈沙坦50mg/(kg·d)+Ang(1-7)Mas受體抑制劑A-779 150ng/(kg·d)+高鹽高脂飲食(HSFD-VA)。16周后檢測血壓、體重、血糖及尿蛋白排泄率等基礎代謝指標，然后頸動脈取血，ELISA法檢測血清中Ang Ⅱ及Ang(1-7)水平，Western blotting檢測腎臟中ACE 2及Ⅲ型膠原的表達，HE及Masson染色觀察腎臟病理學改變。結果高鹽高脂飲食喂養16周后，C57BL/6小鼠血壓、內臟脂肪重量與體重比、血脂、血糖以及尿蛋白排泄率等各項代謝指標均明顯升高(P＜0.05)；腎臟出現明顯纖維化改變；血清AngⅡ水平升高，Ang(1-7)水平降低(P＜0.01)；腎臟組織中ACE2表達降低(P＜0.05)。給予纈沙坦干預可明顯緩解高鹽高脂引起的代謝異常，腎臟損傷程度減輕，腎臟和血清中ACE2及Ang(1-7)表達增加(P＜0.05)。給予依那普利或纈沙坦+A-779干預后上述指標與未干預組比較均無明顯變化。結論應用高鹽高脂飲食喂養C57BL/6小鼠可成功建立MS模型。AngⅡ受體1阻滯劑纈沙坦能夠緩解高鹽高脂導致的代謝異常和腎臟損傷，其對腎臟的保護機制可能與Ang(1-7)表達增加有關。

代謝綜合征X；肽基二肽酶A；血管緊張素Ⅱ 1型受體拮抗劑；血管緊張素(1-7)；腎病

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是以血壓升高、腹型肥胖、糖耐量異常(2型糖尿病、空腹血糖異常)、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和血脂異常為主要特征的一組臨床癥候群[1-2]。它不僅受到遺傳因素的影響，環境因素對其發生也起著同樣重要的作用。目前已知有多種環境因素可引起或促進MS發生，其中高鹽高脂飲食是最為常見的致病因素，但其致病機制仍有待探討。以往研究認為，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensinaldosterone system，RAAS)異常激活是MS及靶器官損傷的重要病理基礎[3]。血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)作為重要的體液調節分子，在多種血管疾病的發生及發展中起著至關重要的作用[4]。近年研究證實，血管緊張素轉換酶2(angiotensin converting enzyme Ⅱ，ACE2)能夠將AngⅡ降解為血管緊張素(1-7)[angiotensin 1-7，Ang(1-7)][5-6]，其生理作用與AngⅡ相反，因此能夠抑制由于AngⅡ增加引起的多種病理損傷[7-9]。但是，AngⅡ-ACE2-Ang(1-7)系統在高鹽和高脂引起的MS及靶器官損傷中的作用機制尚存在爭議。腎臟損傷在MS的最早期即可出現，也是預后最嚴重的MS靶器官損傷。為此，本研究采用高鹽高脂飲食喂養C57BL/6小鼠建立代謝綜合征模型，并嘗試通過血管緊張素轉換酶抑制劑依那普利，AngⅡ1型受體(AT1R)拮抗劑纈沙坦，以及Ang(1-7)特異性Mas受體阻滯劑A-779進行干預，觀察小鼠腎臟改變及AngⅡ-ACE2-Ang(1-7)的表達變化，以探討RAS系統在高鹽高脂誘發的MS腎臟損傷中的作用及機制。

1 材料與方法

1.1 主要試劑及儀器 纈沙坦(山東益健藥業有限公司)，依那普利(揚子江藥業集團)，A-779(RyBiotech)、AngⅡ、Ang(1-7)ELISA試劑盒(武漢優爾生公司)，ACE2抗體(美國Novus公司)，皮下包埋滲透式微量泵(美國Alzer公司)，新陳代謝籠(蘇杭科技器材有限公司)，自動生化分析儀(Olympus AU600)，微量血糖儀(德國羅氏診斷有限公司)，鼠尾血壓儀(Softron，BP2010AUL)，圖片采集顯微鏡(德國Leica公司)，酶標儀(Bio-Rad)。

1.2 實驗動物及分組 雄性SPF級C57BL/6小鼠56只，10～12周齡，體重20～25g，由沈陽軍區總醫院動物實驗科提供。飼養條件為室溫25℃，空氣濕度35%，晝夜以12h為交替。將56只小鼠隨機分為7組(每組8只)：①正常飲食(normal diet，ND)組，給予標準普通飲食(0.3%氯化鈉，10%脂肪)；②高鹽飲食(high salt diet，HSD)組，給予單純高鹽飲食(8%氯化鈉，10%脂肪)；③高脂飲食(high fat diet，HFD)組，給予單純高脂飲食(0.3%氯化鈉，60%脂肪)；④高鹽高脂飲食(high salt and high fat diet，HSFD)組，給予高鹽高脂飲食(8%氯化鈉，60%脂肪)；⑤高鹽高脂飲食+依那普利(Enalapril)20mg/ (kg·d)干預(HSFD-E)組；⑥高鹽高脂飲食+纈沙坦(Valsartan)50mg/(kg·d)干預(HSFD-V)組；⑦高鹽高脂飲食+纈沙坦50mg/(kg·d)+血管緊張素(1-7)受體Mas抑制劑A-779 150ng/(kg·d)聯合干預(HSFD-VA)組。上述各組小鼠均持續喂養16周。

1.3 基礎代謝指標測定 采用大小鼠無創血壓儀(softron，BP2010)連續檢測各組小鼠尾動脈血壓，血壓值采用小鼠清醒狀態下穩定5min后，5～10個成功測定的血壓值的平均值。將小鼠置于新陳代謝籠中收集24h尿液，檢測尿蛋白。禁食6～8h后，采集小鼠尾靜脈血進行血糖測定；腹腔注射水合氯醛麻醉，頸動脈取血，采用全自動生化分析儀檢測血鈉、甘油三酯及總膽固醇。稱量小鼠腸系膜、附睪旁及腎周脂肪作為內臟脂肪重量。

1.4 腎臟纖維化檢測 小鼠處死后，留取腎臟行石蠟包埋，切片后行常規HE染色及Masson染色，光鏡下觀察，對腎臟損傷程度進行對比分析。

1.5 腎臟組織ACE2蛋白及Ⅲ型膠原的表達 將小鼠腎臟組織剪碎后加入蛋白裂解液和蛋白酶抑制劑，在研磨器中研磨成勻漿；將勻漿置于4℃離心機離心(13 000×g，10min)，留取上層蛋白，采用Western blotting檢測腎臟組織中ACE2和Ⅲ型膠原的表達，以β-actin作為內參。電泳90～120min，轉膜30～60min，用5%牛奶封閉60min，加入ACE2(Novus公司)、Ⅲ型膠原(Abcom公司)抗體，4℃孵育過夜；洗膜，加入二抗孵育120min；再洗膜3次，加入發光液，壓片顯影。

1.6 血清AngⅡ及Ang(1-7)水平檢測 取小鼠頸動脈血，1000×g離心15min，收集血清。取待測血清50μl加入ELISA試劑盒檢測孔中，根據說明書進行操作，于450nm波長下酶標儀測量光密度(A)值，結合標準曲線計算出待測血清中AngⅡ及Ang(1-7)濃度。

1.7 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，計量資料以表示。多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用Tukey多重比較法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 高鹽高脂飲食對C57BL/6小鼠代謝的影響 喂養16周后，HSFD組小鼠代謝指標均顯著高于正常飼料及單純高鹽飼料喂養的小鼠(P＜0.05)，并且與其他飲食組比較，HSFD組小鼠出現明顯的蛋白尿(P＜0.05)。HSFD組小鼠的收縮壓及內臟脂肪重量/體重較HFD組明顯增高(P＜0.05)，但兩組間總膽固醇、甘油三酯及血糖差異無統計學意義(P＞0.05，表1)。

表1 各飲食組小鼠基礎代謝指標的比較(±s,n=8)Tab.1 Comparison of basal metabolic index in different diet groups of mice (±s,n=8)

表1 各飲食組小鼠基礎代謝指標的比較(±s,n=8)Tab.1 Comparison of basal metabolic index in different diet groups of mice (±s,n=8)

SBP. Systolic blood pressure; TC. Total cholesterol; TG. Triglyceride; GLU. Blood glucose; UAER. Urinary albumin excretion rate. (1)P＜0.05 compared with ND group; (2)P＜0.05 compared with HSD group; (3)P＜0.05 compared with HFD group

ItemND groupHSD groupHFD groupHSFD group SBP(mmHg)105.33±3.22126.35±2.37(1)120.22±2.33(1)(2)133.33±2.33(1)(2)(3)Visceral fat/Weight (%)2.12±0.512.09±0.343.14±0.29(1)(2)4.11±0.63(1)(2)(3)TC(mmol/L)1.78±0.101.76±0.132.24±0.14(1)(2)2.37±0.16(1)(2)TG(mmol/L)0.45±0.050.44±0.070.70±0.09(1)(2)0.64±0.08(1)(2)GLU(mmol/L)6.24±0.278.17±0.37(1)8.63±0.25(1)9.23±0.33(1)(2)(3)UAER(mg/24h)6.98±2.107.10±2.237.86±2.1112.2±2.20(1)(2)(3)

2.2 高鹽高脂飲食對小鼠腎臟病理損傷的影響HE染色結果顯示，連續喂養16周后，HSFD組小鼠腎小球及腎小管腫脹，并伴有炎細胞浸潤。Masson染色結果顯示，喂養16周后HSD組、HFD組及HSFD組小鼠腎臟均出現不同程度纖維化，以HSFD組最明顯，表現為Masson染色呈藍色部分(即Ⅲ型膠原表達)明顯增多。

2.3 不同飲食組小鼠AngⅡ、Ang(1-7)及ACE2蛋白表達水平 ELISA檢測結果顯示，喂養16周后，與ND組比較，HSFD組小鼠血清AngⅡ水平明顯增高，Ang(1-7)水平明顯降低(P＜0.01)。HSD組、HFD組小鼠血清AngⅡ水平與ND組比較輕度增加，Ang(1-7)水平呈輕度下降，但差別無統計學意義(P＞0.05)。Western blotting檢測發現，HSFD組小鼠腎臟組織中ACE2蛋白表達與ND組比較顯著降低(P＜0.05)。

2.4 不同藥物干預后小鼠的基礎代謝情況 高鹽高脂飲食同時給予不同藥物干預后，檢測各組基礎代謝指標發現，給予依那普利(HSFD-E組)、纈沙坦(HSFD-V組)和纈沙坦+A779(HSFD-VA組)后小鼠血壓均較未治療(HSFD組)小鼠明顯降低(P＜0.05)。HSFD-V組各個代謝指標均有顯著改善作用(P＜0.05)，而HSFD-E組和HSFD-VS組小鼠僅尿蛋白排泄率顯著下降(P＜0.05)，其他代謝指標未見明顯緩解(表2)。

表2 干預后各組小鼠基礎代謝指標的比較(±s,n=8)Tab.2 Comparison of basal metabolic index in different drug groups of mice after intervention (±s,n=8)

表2 干預后各組小鼠基礎代謝指標的比較(±s,n=8)Tab.2 Comparison of basal metabolic index in different drug groups of mice after intervention (±s,n=8)

(1)P＜0.05 compared with HSFD group; (2)P＜0.05 compared with HSFD-E group; (3)P＜0.05 compared with HSFD-V group

ItemHSFD groupHSFD-E groupHSFD-V groupHSFD-VA group SBP(mmHg)133.33±2.33114.32±1.12(1)115.33±2.17(1)115.01±1.37(1)Visceral fat/Weight(%)4.11±0.634.08±0.203.00±0.33(1)(2)4.12±0.30(3)TC(mmol/L)2.37±0.162.21±0.052.01±0.11(1)(2)2.12±0.10(3)TG(mmol/L)0.64±0.080.59±0.010.55±0.03(1)(2)0.60±0.05(3)GLU(mmol/L)9.23±0.338.78±0.237.98±0.33(1)(2)8.98±0.30(3)UAER(mg/24h)12.20±2.209.00±0.84(1)8.22±1.22(1)11.22±1.33(2)(3)

2.5 不同藥物干預后小鼠的腎臟病理改變 病理學檢測發現，高鹽高脂飲食聯合不同藥物干預后，HSFD-V組腎臟損傷程度較HSFD組明顯減輕，而HSFD-E及HSFD-VS組小鼠腎臟損傷與HSFD組比較未見緩解(圖1)。

圖1 不同藥物干預后小鼠的腎臟病理變化Fig.1 Renal pathological changes in different drug groups of mice

2.6 不同藥物干預后小鼠AngⅡ、Ang(1-7)及ACE2蛋白表達水平 HSFD-V組小鼠血清及腎臟組織中AngⅡ、Ang(1-7)及ACE2表達水平與HSFD組比較均明顯增加(P＜0.05)，HSFD-E和HSFD-VS組AngⅡ表達水平與HSFD組比較明顯降低(P＜0.05)，而ACE2和Ang(1-7)表達水平與HSFD組比較無明顯改變(圖2)。

圖2 不同藥物干預組小鼠AngⅡ(A)、Ang(1-7) (B)、ACE2(C)表達水平Fig. 2 Expression of angiotensin Ⅱ (A), angiotensin (1-7) (B) and ACE2 (C) in different drug groups of mice

3 討 論

高脂、高鹽飲食在生活水平日益提高的今天普遍存在，隨之而來的是各種代謝異常性疾病，如高血壓、高血脂及糖調節受損等，嚴重危害著人類的健康[10-11]。在MS中較為重要的病理生理基礎是血管病變[12]。毛細血管團組成的腎小球是腎臟的主要組成部分之一，也是MS的重要靶器官[13]。因此，尋找MS腎臟損傷的發生機制，有針對地的進行預防和治療已成為代謝性疾病的研究重點[12,14-16]。本研究發現，高鹽高脂飲食喂養16周后，C57/BL6小鼠出現代謝異常，同時腎臟出現明顯纖維化損傷，證實通過長期飼喂高鹽高脂飲食能夠成功建立MS及腎臟損傷的小鼠模型。進一步研究發現，MS小鼠腎臟中AngⅡ表達明顯升高，ACE2及Ang(1-7)表達明顯下降。根據上述指標變化，為明確RAS信號分子在MS腎臟損傷中的作用，本研究分別選擇血管緊張素轉換酶抑制劑依那普利，AT1R拮抗劑及ACE2激動劑纈沙坦，以及纈沙坦聯合Ang(1-7)特異性Mas受體的拮抗劑A779進行干預，結果發現依那普利可明顯降低血壓及蛋白尿，但對其他代謝異常指標及腎臟病理損傷無明顯改善，同時還發現依那普利僅降低了血清AngⅡ的表達，對ACE2及Ang(1-7)無促進作用。給予纈沙坦干預后，高鹽高脂引起的代謝異常和腎臟病理損傷均有明顯改善，且ACE2及Ang(1-7)的表達明顯增加，提示ACE2和Ang(1-7)可能在對抗高鹽高脂引起的MS腎損傷中起重要作用。為檢測上述假設，我們同時給予纈沙坦聯合Ang(1-7)下游作用RAS的阻斷劑A779，以對抗Ang(1-7)的生物學效應，結果發現，抑制Ang(1-7)的生物學作用后，即使ACE2表達增加也不能對MS和腎臟損傷起到保護作用，提示在AngⅡ-ACE2-Ang(1-7)系統中，發揮保護作用最重要的分子是Ang(1-7)。

在RAAS系統中，AngⅡ是主要的核心因子，它能引起血管的異常收縮，促進細胞增生、增殖以及細胞外基質的增多，在多種疾病的發生中起重要作用[17]。然而，近年來ACE2和Ang(1-7)的發現，為RAAS增加了重要成員，它們不僅可對抗ACE誘導的AngⅡ生成，同時又能降解AngⅡ，在機體保護中起到更加重要的作用[5]。高鹽高脂飲食上調了血清中AngⅡ的水平，與此同時腎臟中ACE2及Ang(1-7)的表達下降，使腎臟的保護因子減少，這可能是MS合并腎臟損傷的重要機制之一。但是否存在其他相關機制，還有待進一步研究。

綜上所述，本研究從生活中常見的高鹽高脂飲食出發，成功建立了MS的C57BL/6小鼠模型，并初步闡明了RAS系統中AngⅡ增加伴隨Ang(1-7)減少是高鹽高脂飲食導致MS和腎臟損傷的相關機制，為今后臨床對高鹽高脂飲食導致的代謝異常性疾病治療提供了實驗依據。

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Effects of angiotensin (1-7) on nephrosis of the mice with metabolic syndrome induced by highsalt and high-fat diet

ZHU Nan1, HAN Ya-ling2*, YAN Chen-hui2, ZHANG Xiao-lin2, ZHAO Xin2, ZHANG Yu-jie2, LI Yang2
1Post-graduate School, Liaoning Medical College, Jinzhou, Liaoning 121000, China
2Department of Cardiovascular Disease, General Hospital of Shenyang Command, Shenyang 110840, China
*

, E-mail: yalinghan@gmail.com
This work was supported by the National Basic Research Program of China (973 Program, 2012CB517800)

ObjectiveTo establish a metabolic syndrome model of C57BL/6 mice by high-salt and high-fat diet, and investigate the effects of angiotensin converting enzyme 2 (ACE 2) and angiotensin (1-7) on renal damage in mice.MethodsFifty-six male C57BL/6 mice were randomly divided into 7 groups (8 each), and fed with normal diet (0.3% NaCl, 10% fat), highsalt diet (8% NaCl, 10% fat), high-fat diet (0.3% NaCl, 60% fat), high-salt and high-fat diet (8% NaCl, 60% fat), high-salt and highfat diet with enalapril 20mg/(kg?d), with valsartan 50mg/(kg?d), and with valsartan 50mg/(kg?d) plus Mas receptor antagonist (A-779) 150ng/(kg?d), respectively for 16 weeks. Basal metabolic index including blood pressure, body weight, blood glucose and urinary albumin excretion rate (UAER) were tested. After intraperitoneal anesthesia with chloral hydrate, the blood was collected from the carotid artery. Serum angiotensin Ⅱ and angiotensin (1-7) levels were detected by ELISA; Western blotting was performed to evaluate the expression of ACE 2 protein and collagen Ⅲ in renal tissue; renal pathological changes were observed by HE and Masson staining.ResultsThe blood pressure, ratio of visceral fat weight/body weight, blood lipid, blood glucose and UAER increased significantly in the C57BL/6 mice fed with high-salt and high-fat diet for 16 weeks, and the renal fibrosis change was obvious, serum angiotensin Ⅱ level increased, expressions of ACE 2 and angiotensin (1-7) decreased significantly in renal tissue.In different intervention groups, valsartan obviously alleviated the abnormal metabolism, ameliorated renal injury, promoted the expression of ACE2 and angiotensin (1-7) in the kidney and serum. However, no significant change was observed in the groups with intervention of enalapril or valsartan+A-779 compared with non-intervention group. ConclusionsHigh-salt and high-fat diet can be used to successfully establish the model of metabolic syndrome in C57BL/6 mice. Valsartan, an angiotensin Ⅱ receptor blocker, can alleviate the metabolic abnormality caused by the high-salt and high-fat diet, and the protection mechanism may be related to up-regulation of angiotensin (1-7).

metabolic syndrome X; peptidyl-dipeptidase A; angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockers; angiotensin (1-7); nephrosis

R589

A

0577-7402(2013)10-0787-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2013.10.001

2013-05-24；

2013-08-13)

(責任編輯：張小利)

國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)項目(2012CB517800)

朱男，碩士研究生。主要從事高血壓及冠心病的基礎研究

121000 遼寧錦州 遼寧醫學院研究生院(朱男)；110840 沈陽 沈陽軍區總醫院心內科(韓雅玲、閆承慧、張效林、趙昕、張玉婕、李洋)

韓雅玲，E-mail：yalinghan@gmail.com