他汀類藥物對(duì)肝功能影響的調(diào)查報(bào)告

張 勇

（楚雄醫(yī)藥高等專科學(xué)校 藥學(xué)系，云南 楚雄 675000）

自1976年全球第一個(gè)他汀類藥物美伐他汀獲美國FDA批準(zhǔn)上市以來，因其高效、安全、半衰期長，被作為降血脂藥物的首選藥物[1]。他汀類藥物(Statins)是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面(主要肝細(xì)胞)低密度脂蛋白(LDL)受體量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低,Statins還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三脂蛋白的合成和分泌[2]，源于肝的膽固醇是形成血膽固醇的主要原因，而非肝細(xì)胞中肝膽固醇的產(chǎn)生是正常細(xì)胞功能所必需的，他汀類藥物的主要作用部位是肝臟[3]。由于早期的動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物有一定的肝臟毒性，所以所有他汀類藥物的標(biāo)簽上都注明需監(jiān)測肝功能。本文通過觀察了服用他汀類藥物的患者在用藥后肝功能的變化，探討應(yīng)用他汀類藥物后定期監(jiān)測肝功能的必要性及其臨床用藥參考價(jià)值和如何在強(qiáng)調(diào)調(diào)脂的同時(shí),又能注意用藥的安全性。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡 20～60歲；②吳川第一人民醫(yī)院門診、住院病人；③合并高脂血癥和（或）冠心病或冠心病危險(xiǎn)因素的患者；④根據(jù)美國膽固醇教育計(jì)劃（ATPⅢ）[4]的建議，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）>100 mg/dl，無他汀類藥物過敏或其他明確禁忌證者，開始服用他汀類藥物，藥物的種類和劑量根據(jù)患者的血脂水平和醫(yī)生的用藥習(xí)慣而定。

1.1.2 判斷標(biāo)準(zhǔn)

①服藥后，大多于1～4周內(nèi)出現(xiàn)肝損害表現(xiàn)，但也可于數(shù)月后才出現(xiàn)肝病的表現(xiàn)，少數(shù)潛伏期可更長。②初發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢和黃疸等。③發(fā)病初期外周血嗜酸性粒細(xì)胞大于6%或白細(xì)胞增加。④有肝內(nèi)膽汁淤積或肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害的病理和臨床特點(diǎn)。⑤巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)陽性。⑥HBsAg、抗‐HBc、抗HAV‐IgM、抗HCV、抗HDV和抗HEV陰性。⑦偶然再次給藥后可發(fā)生肝損害。如有①，加上②～⑦ 中的任何2條，即可考慮為DILD[4]（藥物性肝病）。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

其他可能引起肝功能損害的藥物:抗腫瘤、抗結(jié)核、抗過敏、類固醇、抗風(fēng)濕、抗生素、治發(fā)熱、抗真菌等；肥胖癥,糖尿病,酒精濫用,脂肪肝等；肝,膽,胰疾病；非肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高:病毒性心肌炎、皮肌炎、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎、肺梗塞、再生障礙性貧血、溶血性貧血、腎小球腎炎、胰腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)等；心肌損害,肺栓塞;溶血,再障;肌肉疾病(皮肌炎,進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良等)甲狀腺疾病;劇烈運(yùn)動(dòng)等；嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病如：急、重癥感染、嚴(yán)重代謝和內(nèi)分泌疾患、電解質(zhì)紊亂、嚴(yán)重腎功能異常、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾患等；繼發(fā)性血脂異常如腎病綜合征；混合型高脂血癥需要聯(lián)合應(yīng)用貝特類或其他類型的降脂藥物者；用藥前肝功能明顯異常[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）正常值上限2倍]；孕婦及哺乳期婦女等[5]。

1.2 研究方法

選取醫(yī)院門診、住院收治的286例合并高脂血癥和（或）冠心病或冠心病危險(xiǎn)因素的患者為研究對(duì)象隨機(jī)分成他汀類藥物治療組(144例)及對(duì)照組(142例)，兩組間性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。保持平衡飲食3天，空腹時(shí)間>12 h后采血，接受他汀治療的144例，每晚睡前口服他汀類藥物20～80mg。他汀治療組患者與未用他汀降脂的患者，其他治療基本相同，開始他汀治療后1個(gè)月左右進(jìn)行肝臟生化指標(biāo)和血脂水平檢測，以了解肝酶水平和血脂達(dá)標(biāo)情況在服用他汀藥物治療后l、3及6個(gè)月分別采血化驗(yàn)空腹血清轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)肽酶及膽紅素，并于治療6個(gè)月后進(jìn)行復(fù)查肝臟CT，計(jì)算肝／脾CT比值。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者均在服藥前檢測血脂：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），肝、腎功能，記錄患者的用藥種類、劑量，并在服藥后每月復(fù)查一次血脂及肝功能的變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

研究資料采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。兩組間及各組用藥前后自身對(duì)照比較，計(jì)量資料比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，P＜0.05 為差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 他汀類藥物應(yīng)用過程中肝酶等的變化

治療組在應(yīng)用他汀類藥物治療的前3個(gè)月內(nèi)，出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）明顯增高(﹥3倍正常值上限ULN 或>120U／L)者為 3例，約占 2.08%，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）輕度增高為(82.3 士 9.7U／L)者為 16 例，約占11.1%。

對(duì)照組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）明顯增高者為1例，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）輕度增高(71.2±6.8U／L)者為 6 例約占 4.2%。 兩組 ALT、AST 比較，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療組血清膽紅素（總膽紅素（TBil）直接膽紅素（DBil）直接膽紅素（DBil））明顯增高為1例，約占0.7%，輕度增高為1例，約占0.7%，而對(duì)照組無明顯變化。兩組血清膽紅素比較，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療組患者出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高同時(shí)伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長等癥狀為1例，約占0.7%，而對(duì)照組無明顯變化。

轉(zhuǎn)肽酶及其他肝功指標(biāo)兩組檢測無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 繼續(xù)觀察治療

在下一步的治療中，對(duì)治療組出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高同時(shí)伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長等癥狀的2例患者停用他汀類藥物，并同時(shí)接受還原型谷胱甘肽 （1.2 g）+5%葡萄糖注射液（250 ml）靜脈滴注（1 次/日）及復(fù)方甘草酸苷（80 ml）+5%葡萄糖注射液（250 ml）靜脈注射（1次/日）治療，45天后上述指標(biāo)均基本降至正常。

對(duì)治療組轉(zhuǎn)氨酶明顯增高的3例患者，給予應(yīng)用了甘草酸二銨，多烯磷脂酰膽堿等藥物進(jìn)行保肝治療，同時(shí)減量應(yīng)用他汀類藥物，改為每晚睡前口服10 mg。在繼續(xù)治療的3個(gè)月后，復(fù)檢谷丙轉(zhuǎn)氨酶。發(fā)現(xiàn)已明顯下降為69U／L。

另外16例轉(zhuǎn)氨酶輕度增高的患者，繼續(xù)每晚睡前1：3服20 mg他汀類藥物，同時(shí)也加用保肝藥物，3個(gè)月后復(fù)檢發(fā)現(xiàn)8例轉(zhuǎn)氨酶均逐漸降為正常。

而對(duì)照組的7例血清轉(zhuǎn)氨酶明顯/輕度增高患者，經(jīng)加用保肝藥物，3個(gè)月后再復(fù)檢3例均恢復(fù)正常。無任何一例出現(xiàn)肝酶惡化及其他不良事件發(fā)生。

6個(gè)月后，復(fù)查肝臟CT，肝／脾CT比值他汀組較用藥前明顯增大(用藥前：0.614±0.08，用藥后：0.824±0.05，P<0.05)，肝／脾 CT 比值對(duì)照組無明顯變化(用藥前：0.634±0.07，用藥后：0.654±0.06，P>0.05)。 兩組用藥前肝／脾CT比值有明顯差異(他汀組：0.614±0.08，對(duì)照組：0.634土0.07。P>0.05)，兩組用藥6個(gè)月后肝／脾CT比值有顯著性差異(辛伐他汀組：0.824±0.05，對(duì)照組：0.654±0.06，P<0.05)。

2.3 肝酶升高與相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

將肝酶升高與患者的基礎(chǔ)疾病情況行回歸分析發(fā)現(xiàn)，肝酶升高與患者的性別、年齡、基礎(chǔ)肝酶水平、所用藥物以及藥物劑量無顯著相關(guān)關(guān)系（P>0.05）。

3 討論

3.1 他汀的代謝途徑

口服后，他汀經(jīng)腸上皮細(xì)胞的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)[三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合盒式（ABC）家族膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和溶性載體（SLC）家族膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)]進(jìn)入血循環(huán)。他汀的主要代謝器官是肝臟和腎臟，其中肝臟的作用更大。在他汀的代謝過程中，產(chǎn)生催化作用的酶主要是細(xì)胞色素P450（CYP）家族和尿苷二磷酸葡醛酸（基）轉(zhuǎn)移酶（UGT）家族。主要排出途徑是ABC家族膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的經(jīng)膽汁排出。親水他汀（如普伐他汀）須經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝臟，較少經(jīng)CYP家族代謝而經(jīng)腎臟排出，而親水性差的他汀的轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要是被動(dòng)擴(kuò)散，然后經(jīng)膽汁排出[6]。

3.2 藥物性肝病的發(fā)生機(jī)制

如許多藥物一樣，肝臟也是他汀類藥物的重要代謝場所。肝臟內(nèi)參與藥物代謝的酶的活性影響藥物在體內(nèi)的代謝。不同的藥物通過不同的機(jī)制影響肝臟，藥物可直接損傷肝細(xì)胞或通過活性中間體經(jīng)過非免疫或免疫機(jī)制引起肝臟病變。部分藥物性肝病是由藥物本身的毒性所致，常與藥物劑量相關(guān)，屬可預(yù)測的損傷；部分是由特應(yīng)性反應(yīng)所致，主要發(fā)生于特異性代謝體質(zhì)和特異性免疫體質(zhì)人群中，作用機(jī)制不十分明確，難以預(yù)測。他汀類藥物引起肝臟損害的機(jī)制不十分明確，可能與特異性特質(zhì)有關(guān)[7]。

3.3 他汀產(chǎn)生肝毒性的發(fā)生機(jī)制

可能是：（1）作用于線粒體某些環(huán)節(jié)，使甲-羥戊酸鹽缺乏，因而細(xì)胞合成輔酶Q10發(fā)生障礙，能量受到抑制，導(dǎo)致細(xì)胞能量耗竭死亡；（2）他汀類藥物可能減少法呢醇及異戊二烯合成，而法呢醇與異戊二烯是合成某些蛋白質(zhì)的必須物質(zhì)；（3）他汀類藥物可能引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加而引起細(xì)胞死亡；（4）他汀類藥物使膽固醇的合成減少導(dǎo)致細(xì)胞膜的通透性及不穩(wěn)定性增加；（5）他汀類藥物通過細(xì)胞色素P450的同工酶3A4所代謝，故應(yīng)避免抑制細(xì)胞色素P450代謝途徑的藥物與他汀類藥物合用，使肌肉毒性明顯增加。與服用他汀類藥物有關(guān)的肝臟異常有兩種類型，一是由于所有降脂藥物的藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，表現(xiàn)為無癥狀性的劑量依賴性的肝酶水平升高；另一類是少有的肝毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為膽汁淤積性或混合性肝損害，急性肝衰竭罕見。前者與膽固醇降低本身有關(guān)，隨著繼續(xù)藥物治療，升高的肝酶水平會(huì)逐漸下降，大多數(shù)服用他汀類藥物后肝酶升高的患者屬此類情況；而后者十分罕見，即使監(jiān)測肝功能也不一定能夠預(yù)防嚴(yán)重的肝損害[8]。

3.4 他汀引起肝損害的預(yù)防

在應(yīng)用降脂藥物之前，應(yīng)全面了解患者情況，尤其是了解肝臟功能及其影響因素，了解是否有乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒感染，是否飲酒及每日飲酒量，是否有代謝綜合征，是否合并其他疾病等。

如患者肝功能不正常，出現(xiàn)ALT及TBil升高等，則應(yīng)進(jìn)一步了解肝功能異常的原因。如有乙肝病毒或丙肝病毒感染，應(yīng)按照乙型或丙型病毒性肝炎的治療指南進(jìn)行治療。如肝臟功能較差，應(yīng)加強(qiáng)抗炎、護(hù)肝治療，待肝功能恢復(fù)并穩(wěn)定后再開始必要的降脂治療。

飲酒者應(yīng)戒酒。在應(yīng)用他汀降脂藥物的同時(shí)，應(yīng)盡可能減少合并用藥，以減少降脂藥物與其他藥物的相互作用，避免加重肝臟損害。

對(duì)于有肝病史和（或）大量飲酒史的患者及老年患者，如果必須接受藥物降脂治療，宜從小劑量開始，密切并定期監(jiān)測肝臟功能，必要時(shí)調(diào)整劑量甚至停藥[9]。

4 結(jié)論

隨著全球第一個(gè)他汀類藥物洛伐他汀獲美國FDA批準(zhǔn)上市以來，辛伐他汀、阿伐他汀等他汀類新藥不斷問世。許多大型研究已經(jīng)證實(shí)，他汀類藥物可降低冠心病的發(fā)病率和死亡率，減慢動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，甚至使斑塊消退，從而打破了冠心病不可逆轉(zhuǎn)的傳統(tǒng)觀念。但隨著他汀類藥物的廣泛使用，其可能產(chǎn)生的弊端也漸漸浮出水面。

他汀類藥物是治療高膽固醇血癥的首選藥物。它具有抑制人體合成膽固醇、降低血中甘油三酯濃度的作用。一般的他汀類藥物適用于治療除純合子家族性(遺傳性)高膽固醇血癥以外的任何類型的高膽固醇血癥(在他汀類藥物中唯有辛伐他汀對(duì)于純合子家族性的高膽固醇血癥有一定的療效)。短期內(nèi)服用他汀類藥物較為安全，長期服用此藥則容易產(chǎn)生副作用。所以長期服用此藥的患者應(yīng)定期檢查其血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶及肌酸激酶等項(xiàng)目。兒童、孕婦、哺乳期的婦女及存在肝臟病變者禁用他汀類藥物。本類藥不宜與煙酸、貝特類、環(huán)胞霉素合用，以免引起嚴(yán)重的肌肉及肝、腎功能損害。

目前，他汀類藥物降脂效果顯著，同時(shí)具抗炎等多種對(duì)心血管有利的功用，但廣大醫(yī)務(wù)工作者對(duì)它可能引起的肝臟損害過于關(guān)注而影響了它的應(yīng)用。本次試驗(yàn)觀察證明他汀藥物在治療高脂血癥過程中，會(huì)對(duì)肝功能造成一定影響，但在調(diào)整劑量的情況下，繼續(xù)應(yīng)用他汀類藥物，適當(dāng)應(yīng)用保肝藥物，患者的轉(zhuǎn)氨酶會(huì)逐漸地下降甚至降至正常。而各人不同影響程度有待進(jìn)一步調(diào)查評(píng)價(jià)。他汀類藥物能降低冠心病的發(fā)病率和死亡率已是學(xué)術(shù)界的共識(shí)，SPARCL研究則進(jìn)一步證實(shí)了其在缺血性腦血管病2級(jí)預(yù)防中的作用，目前他汀類藥物在心腦血管疾病治療中基本上是常規(guī)用藥，處方量很大，雖然服用他汀類藥物副作用發(fā)生幾率很小，但這種大量應(yīng)用必然會(huì)在一些特殊個(gè)體發(fā)生，醫(yī)生頭腦中一定要有這個(gè)概念。

總之，在強(qiáng)調(diào)降脂治療使患者獲益的同時(shí)，應(yīng)關(guān)注其引起的不利影響。

[1]溫曉娜,劉文生,毛靜怡.他汀類藥物的不良反應(yīng)及防治[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2000,27(3):214.

[2]陳灝珠.內(nèi)科學(xué)[M].4 版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1977.476.

[3]范建高,蔡曉波.他汀藥物肝臟安全性問題[J].中華心血管病雜志,2007:6.

[4]齊魯醫(yī)學(xué)雜志[J].2006,6,21(3).Med J Qilu[J].2006,6,21(3).

[5]Chalasan N.Stains and hepatotoxicity：focus Oll patients withfatty liver[J].Hepatotogy,2005,4l(4):690-695.

[6]蔡曉波,范建高.美國脂質(zhì)協(xié)會(huì)他汀藥物肝臟安全性評(píng)估簡介[J].藥品評(píng)價(jià),2007,4(2):82-90.

[7]吳騰.辛伐他汀不良反應(yīng)1例[J].首都醫(yī)藥,2004,14:36.

[8]Nissen SE ，Tuzcu EM,Schoenhagen P，et al.Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis.JAMA，2004，291：1071-1080.

[9]Cannon CP，Braunwald E，Mc Cabe CH，,et al.Comparision of Intensive and Moderate Lipid-lowering with Statins after Acute coronary syndromes.N Engl J Med，2004，350:1-10轉(zhuǎn)貼于 中國論文下載中心http://www.studa.net.