三例大劑量甲氨喋呤引起嚴重不良反應病例分析

陳艷蔡晶

（南方醫科大學 南方醫院藥學部，廣東 廣州 510515）

0 前言

有學者預測，我國今后20年惡性腫瘤發病和死亡情況，無論男性還是女性，發病數和死亡數均呈現上升趨勢，每10年發病數將各增加約100萬例[1]。大劑量甲氨蝶呤MTX指用藥劑量超過1.0g/m2[2]，目前大劑量MTX對多種惡性腫瘤療效顯著，如急性淋巴細胞白血病、骨肉瘤、惡性淋巴瘤、頭頸部惡性腫瘤、非霍奇金淋巴瘤等，同時也帶來嚴重副作用，主要有骨髓抑制，肝、腎毒性，黏膜炎，胃腸道等,甚至引起死亡。現將我院3例大劑量MTX化療后引起嚴重不良反應病例（骨髓抑制并肝腎功能損害1例，肝功能異常并皮疹1例，腎毒性并黏膜損害1例），報道如下。

1 病例摘要

例一：患者甲，22歲，“左小腿上段前側腫脹疼痛20余天,檢查發現左脛骨上段病變8天”，于2012年10月23日入我院，經活檢后病理學診斷確診為“左脛骨骨肉瘤”，無藥物過敏史，實驗室檢查：血常規、肝、腎功能正常。化療前一日起行水化3.5L/天及堿化尿液處理，10月27日先后給予MTX12g+5%葡萄糖氯化鈉注射液500mL、長春新堿注射液2mg+5%葡萄糖氯化鈉注射液500ml靜脈滴注化療，化療結束后給予亞葉酸鈣注射劑（Calcium folinate，CF）0.015g 肌注，q6h，共解救12次，復查各項結果正常，生命體征平穩后出院。11月2日（化療后第6天）患者因發熱再次入院，查體：體溫：37.4℃，脈搏：90次/分，呼吸：18次/分，血壓：131/84mmHg，口唇皮膚可見散在潰爛，頸部、胸前、四肢散在瘀、瘀點，尾骶部褥皰，肛周皮膚破潰，雙下肢凹陷性水腫，實驗室檢查：血常規：WBC：2.47G/L，LYM：0.54G/L，NEU：1.80G/L，RBC：4.59T/L，PLT：90 G/L；肝功能：IBIL：6.00umol/L,DBIL：38.6umol/L,TBIL：44.6umol/L,AST/ALT:0.8，AST：470.5U/L，ALT:617.5U/L；腎功能：CR：695umol/L，UA：992 umol/L，BUN：27.2 mmol/L。 給予呋塞米 20mg、異甘草酸鎂注射液30ml、還原性谷胱甘肽凍干粉針劑8g、重組人粒細胞集落刺激因子300ug、尖吻蝮蛇血凝酶1iu等對癥處理。入院來行5次血液透析治療，透析后腎功能稍改善，但很快再次惡化，其中化療第13天 （312h）MTX濃度：4.1umol/L， 化療第15天 （360h）MTX濃度：1.51umol/L。化療第16天18:20分患者出現心跳驟停，心電呈一直線，血壓測不到，SP02側不出，立即給予胸外心臟按壓，給予腎上腺素，急查血氣分析：酸堿度（PH）:7.167，氧分壓(PO2):40.3mmHg，二氧化碳分壓（PCO2):39.5mmHg。給予碳酸氫鈉125mL靜滴，18:25給予腎上腺素1mg，18:27分患者心率 130次/分，血壓：127mmHg,停止胸外按壓，給予腎上腺素2mg/50mL（10mL/1h），18:47分患者再次出現心跳驟停，心電呈一直線，瞳孔散大固定至邊緣，對光反射消失，心跳呼吸無恢復，停止搶救，宣布臨床死亡。

例二：患者乙，18歲，分別于2012年8月30日，2012年10月11日順利完成兩次化療，未出現任何不適。2012年12月11日因 “左腓骨近瑞骨肉瘤術后2周入院化療”，入院血常規、肝、腎功能基本正常，化療前一日起行水化3.5L/天及堿化尿液處理，12月14日先后給予MTX12g+5%葡萄糖氯化鈉注射液500mL、長春新堿注射液2mg+5%葡萄糖氯化鈉注射液500mL，vd，qd，行第三次化療，6h之后給予CF注射液0.015g，IM，4次/日常規解救。化療后3天后患者出現肝功異常，72h MTX濃度：0.104umol/L，軀干部出現針尖大小樣紅色皮疹，突出皮膚，壓之褪色。 實驗室檢查：肝功能：AST：398U/L， ALT：312U/L，AST/ALT：1.3；血常規、腎功能正常。給予異甘草酸鎂注射液20ml、多烯磷脂酰膽堿注射液5mL、還原性谷胱甘肽凍干粉針劑1.8g護肝等對癥治療。2012-12-25化療后12天患者病情平穩，實驗室檢查：肝功能：AST：36.0U/L， ALT：81.9U/L，皮疹逐漸消退次日出院。

例三：患者丙，男，50歲，因“反復呃逆，頭痛1月余”于2012年12月31日入院，經活檢后病理學診斷確診“左顳葉小B淋巴細胞淋巴瘤”。實驗室檢查：血常規，肝、腎功能正常，化療前一日起行水化3.5L/天及堿化尿液處理，2月2日給予甲氨蝶呤注射液3g+0.9氯化鈉注射液500mL，qd，vd，靜滴完畢后給予CF含漱保護口腔黏膜，加大水化，堿化尿液，化療后24h行CF 0.015g，IM，6h/次，常規解救。化療后第2天 （48h）MTX濃度：28.26umol/L，尿量減少，實驗室檢查：血常規：WBC：8.44G/L，LYM：0.82G/L， HGB：96G/L，RBC：8.44G/L， PLT：218G/L ；腎功能：CR：385umol/L，UA：403umol/l，BUN：6.2mmol/L；肝功能正常。行血液透析一次及亞葉酸鈣0.015g，3h/次，繼續大劑量水化及堿化尿液。化療后第5天（120h）MTX濃度：3.13umol/L，患者口腔可見數個散在潰瘍，最大約0.5*0.5cm,腹瀉2次，為稀爛便，實驗室檢查：血常規：WBC：5.07G/L，LYM：0.60G/L， HGB：81G/L，RBC：2.88G/L， PLT：130G/L；腎功能：CR：403umol/L，UA：205umol/L，BUN：6.8mmol/L；肝功能正常。繼續行大量水化及堿化尿液，并補充每日能量所需，給予給予呋塞米20mg，異甘草酸鎂注射液（天晴甘美）（20ml），注射用重組人白介素—11（巨和粒）1.5mg，重組人粒細胞集落刺激因子300ug等對癥治療。 化療后第 19天 （456h）MTX濃度：0 umol/L， 血常規：WBC：7.73G/L，RBC：3.43G/L，PLT：748G/L； 腎 功 能 ：CR：119umol/L，UA：290.7umol/L，BUN：1.8mmol/L；肝功能正常。

2 討論

本文三例患者化療前血常規、尿、肝、腎均正常，在使用大劑量MTX化療后，例一在化療后第6天出現骨髓抑制，肝、腎功能損壞，口腔潰瘍，高熱癥狀，給予對癥處理，于化療第16天因搶救無效，宣布臨床死亡；例二于2012年8月30日，2012年10月11日順利完成二次化療，在行第三次化療的第3天患者出現肝功能損壞，給予護肝等對癥處理，在化療第13天病情平穩出院，化療后24h、48h、72hMTX濃度分別為：1.585umol/L,0.319 umol/L，小于0.104 umol/L，根據臨床治療藥物監測MTX安全范圍：24h濃度小于40umol/L，48h小于0.5 umol/L,72h小于0.05 umol/L，本例患者MTX血藥濃度24h，48h均在安全范圍內，在72h代謝遲緩，引起肝功能損害、皮疹癥狀，通過監測血藥濃度給予及時調整解救方案，給予對癥處理，化療后12天病情平穩出院。例三在化療第2天出現腎功能損害，48h MTX濃度:28.26umol/L，化療后第5天出現口腔潰瘍，腹瀉癥狀，120h MTX濃度3.13umol/L，第9天出現高熱癥狀，經對癥處理，于化療第19天腎功能恢復正常水平。

MTX在體內的吸收、分布、代謝和排泄存在很大個體差異，雖有CF解救，但仍有不同程度不良反應，甚至有致死危險，后兩例通過對MTX血藥濃度監測及時調整解救方案，對已出現不良反應癥狀及時給予對癥處理均好轉出院。

甲氨蝶呤屬于周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于S期對于增殖旺盛的細胞周期內的細胞作用較強。MTX與二氫葉酸還原酶有高度親和力，可競爭性地與二氫葉酸還原酶結合，阻止二氫葉酸還原成四氫葉酸，而影響DNA的合成，抑制腫瘤細胞的增殖，在殺滅腫瘤細胞的同時，不可避免的干擾正常細胞的代謝，因而臨床表現出不同程度的不良反應。MTX所產生不良反應機制尚未清楚，但Andersen等研究了患者中紅細胞內四氫葉酸水平與MTX副作用之間的關系，發現四氫葉酸水平與MTX副作用有關，而與療效無關。當四氫葉酸水平大于800nmol/L時，很少發生副作用。因此，監測四氫葉酸水平有可能作為MTX個體化用藥的指標之一[3]。

3 大劑量MTX注意事項

3.1 常規檢查

化療前應行血常規、肝、腎功能和心功能檢查，無感染等異常情況時，方可開始應用大劑量MTX。

3.2 充分水化

行大劑量MTX化療前一天應充分水化，每日輸液量約3000mL/m2，保持尿量100mL/h，MTX應用前和用藥后每6h應檢查尿液酸度，要求尿液PH＞7，因MTX是弱酸性的，當尿pH低于6會發生沉淀排出減少。

3.3 濃度監測

應用MTX化療后一旦發現血藥濃度過高，要盡快給予調整CF劑量和次數，直到血清濃度低于0.05umol/L。有學者認為[4]：行大劑量MTX，12h開始給予CF解救，腫瘤細胞壞死率高，不良反應相當較小；如24h后給予CF其不良反應明顯增高；6h前給予CF，雖然不良反應明顯小，但其療效也明顯降低。

3.4 注意用藥

水楊酸鹽、磺胺類藥、保泰松和苯妥英及氨苯甲酸等藥物與MTX競爭結合血清蛋白，合用時可導致MTX血藥濃度升高；青霉素、哌拉西林可競爭性抑制MTX從腎小管分泌，從而導致MTX清除延遲。

MTX廣泛分布于體內各組織，應用大劑量甲氨蝶呤不良反應較多，但大多數通過有效預防和處理是可以減輕的。在使用MTX過程中對患者至少要有規律的觀察一周，監測MTX血藥濃度及其他實驗室指標等措施可盡可能降低MTX嚴重不良反應發生。

[1]代敏,任建松,等.中國2008年腫瘤發病和死亡情況估計及預測[J].中華流行病學雜志,2012,33(1):57-61.

[2]趙瑩,王巍,等.大劑量甲氨蝶呤化療致急性腎功能衰竭及甲氨蝶呤蓄積一例并文獻復習[J].中國藥物與臨床,2011,11(12):1455-1457.

[3]Andersen LS,Hansen EL,Knudsen JB,et a.l Prosltively measured red cell folate levels in methotrexate treated patients with rheumatiod arthritis:relation with drawal and side effects[J].J Rheumata,l 1997,24(5):830-837.

[4]朱夏,吳朝陽.大劑量甲氨蝶呤化療最適解救時間的實驗研究[J].臨床和實驗醫學雜志,2006,12(5):1894-1895.