PICK1蛋白生理功能及其作為藥物新靶點研究進展

段賢春，汪永忠，高家榮，馮藝戎，李 翔，吳 健，劉曉闖，魏良兵，何云嬌，朱 紅，李 瑛，夏倫祝

蛋白質是生命功能的執行者，生命體中某些關鍵蛋白的功能異常往往是導致疾病發生的根本原因，這些疾病相關蛋白極有可能成為藥物靶點，為新藥研發和疾病治療提供重要線索。PICK1蛋白(protein interacting with C kinase 1)是一個從線蟲到人都高度保守的膜周蛋白，在多種組織中表達，尤以腦和睪丸的表達最高。在細胞內，PICK1定位于核周區和諸如神經突觸的特化細胞結構中。PICK1蛋白含一個PDZ結構域和一個BAR結構域，PDZ結構域可與多種膜蛋白結合，而BAR結構域可與脂質分子(主要為磷酸肌醇)結合，通過這種機制PICK1可調節相關蛋白的亞細胞定位和膜表達。由于各蛋白與PICK1相互作用的PDZ結合基序不同，可利用與特定蛋白結合基序相同的PDZ結合多肽競爭性地結合PDZ結構域，特異性地阻斷該蛋白的作用，從而特異性地增強或減弱PICK1在某組織中的作用，為PICK1的臨床應用提供了藥理基礎。

1 PICK1的結構分布與生理功能

1.1 PICK1的結構與分布 PICK1蛋白是包含一個PDZ區域、一段卷曲螺旋的同源區域和一個酸性C-末端的支架蛋白，亦是一種鈣傳感蛋白，并且是目前已知的唯一一種同時包含PDZ和BAR結構域的膜轉運蛋白，可與GluR2和GluR3的AMPAR亞基相互作用并調節其運輸以執行多種生理功能［1］。

PICK1蛋白由416個氨基酸殘基組成，其N端的PDZ結構域，特異性結合配體蛋白的C末端，或與另一PICK1蛋白的PDZ結構域結合形成同源二聚體［2］。PICK1在腦和睪丸中含量最高，肺中含量最低。PICK1蛋白中的PDZ區域支持蛋白－蛋白相互作用，調節亞細胞定位和受體、離子通道以及酶的功能。PICK1蛋白作為支架蛋白和所有配體蛋白的相互作用均通過PDZ區域進行。PDZ區域和多種膜蛋白以及谷氨酸受體和受體酪氨酸激酶相互作用，它和疾病進程中的突觸可塑性與神經傳遞等密切相關［3］。PICK1蛋白可能對長時程增強(long-term potentiation，LTP)和長時間抑制(long term depression，LTD)長期效應的維持必不可少，而PDZ區域為發揮該作用的活性結構域［4］。

1.2 PICK1的生理功能 PICK1蛋白在體內可與多種酶、酸離子通道等配體蛋白相互作用，并參與體內多種生理生化過程。

1.2.1 PICK1蛋白與 PKC 蛋白激酶 C(protein kinase C，PKC)廣泛存在于機體的組織細胞內，在海馬LTP的誘導中起關鍵作用。有研究表明PKC抑制劑可阻斷強直刺激誘發的LTP。PKC是最早發現的PICK1配體蛋白，PICK1蛋白通過其PDZ結構域與PKC的C末端結合。已知D-絲氨酸與NMDA受體(NMDAR)協同顯效并在突觸可塑性機制中發揮重要作用，而絲氨酸消旋酶(SR)與PICK1蛋白相互作用，促進PKC在靶細胞上定位［5］。同時，PICK1還可調節PKC底物磷酸化的程度。

1.2.2 PICK1與ASIC 酸敏感型離子通道ASIC(acid-sensing ionchannel)在中樞神經元和感覺神經元中表達，在被胞外的氫離子激活后參與神經調節，并與痛覺的產生有關。研究表明，PICK1蛋白可以調節ASIC功能，同時PICK1還起連接PKC和ASICs的作用，PICK1蛋白的斷裂減弱了ASICs的功能和PKC對ASICs的調節作用。已有數據表明，蛋白激酶對ASICs的調節作用是通過與PICK1蛋白相互作用完成的［6］。

在體內，ASIC1a是主要的ASIC通道，決定腦神經中的酸活化電流，在酸細胞毒性中具有重要作用。PICK1蛋白可調節ASIC1a的運輸，PICK1蛋白也可以通過過表達來增加ASIC1a表面能級。但PICK1蛋白的BAR區域突變會阻斷這種增加。PICK1的脂質結合能力也為 PICK1誘導的ASIC1a聚集所必需，PICK1協同PICK1的PDZ和BAR結構域增加了ASIC1a介導的細胞毒性［7］。

1.2.3 PICK1與AMPAR亞基 PICK1蛋白是一種細胞溶質蛋白，它可以與多種膜蛋白相互作用，包括可以通過其PDZ結構域與AMPA受體(α-氨基-3-羥基-5-甲基-異惡唑丙酸受體，AMPAR)相互作用。研究表明，NMDAR的活化對AMPAR表面居間序列雙向改變的活化是通過PICK1的兩種再分布完成的。PICK1在樹突上的定位促進了AMPAR的表達，這可能與調節細胞內小室中AMPAR的數量有關。并且PICK1蛋白的BAR區域的脂質結合能力也與AMPAR的運輸密切相關［8］。同時，PICK1和NSF動態調節CARP中突觸對GluR2-containing受體的傳遞，并調節AMPA受體在興奮性突觸中對鈣離子的通透性［9］。

1.2.4 PICK1與GluR GluR2是AMPAR的亞基，其表達在精神分裂癥、嚴重抑郁、雙向情感障礙等疾病狀態下均有減少，GluR3在嚴重抑郁中也有減少，GluR4在精神分裂癥中明顯減少［10］。有關在腦外傷時GluR2運輸狀況的改變研究表明，GluR2與興奮性中毒和繼發的鈣離子依賴性細胞凋亡有關。創傷引發表面GluR2表達增加后，PKCa/PICK1蛋白的肽調節會減小AMPAR介導的毒性，并增加神經對鈣滲透性AMPAR抗體的敏感性［11］。

與野生型神經元相比，PICK1缺乏型神經元在NMDAR活化后對GluR2循環起加速作用［12］。同時，mGluR7在大腦中廣泛表達，并主要定位于突觸前的活性區域。PICK1蛋白與其C-末端脂質結合，經驗證，PICK1蛋白與mGluR7a的結合對于體內激動劑觸發的突觸前信號傳遞至關重要［13］。

1.2.5 PICK1與 LTD LTD是突觸可塑性的重要形式之一，在細胞水平參于學習和記憶。LTD的誘導可提高神經網絡重建的精細度和靈活性，有助于限制突觸后膜的過度興奮。一方面，PICK1蛋白的BAR區域突變會損害海馬區神經元LTD的表達，BAR區域的脂質結合能力對突觸可塑性極為重要［14］;另一方面，在CA1錐體細胞中PICK1的過表達引起AMPAR介導傳遞的PKC-依賴型和CaMK-依賴型的作用增強，同時引起突觸中GluR2-缺乏型AMPARs的增加，其機制與NMDAR-依賴型LTP相關，將PICK1和PDZ相互作用阻斷，或是PICK1的缺失均能阻斷LTP。同時，PICK1的缺失或PICK1與PDZ結合的阻斷也抑制了NMDAR-依賴型LTD。因此，在海馬區NMDAR-依賴型長期突觸可塑性中，PICK1 是決定性因素［15］。

2 PICK1蛋白與疾病 PICK1蛋白參與體內多種疾病的病理過程和發病機制，如疼痛、腦卒中、雄性不育癥等，并參與多種中樞神經系統疾病，如帕金森綜合癥、精神分裂癥、癲癇，并與藥物成癮性有關，同時，PICK1蛋白還參與學習和記憶過程［16－17］。

2.1 PICK1蛋白與腦卒中 PICK1蛋白參與腦局部缺血過程的形成，PICK1蛋白調節谷氨酸受體亞基(GluR2)運輸，在海馬神經元氧糖剝離(OGD)時，促進細胞凋亡。通過Ca2+/Zn2+-可滲透性離子通道，即 GLuR2-缺乏型 AMPARS，OGD可令海馬CA1神經元細胞延緩凋亡。在OGD進程中，海馬區突觸AMPAR電流表現出明顯的內向整流和對GluR2-缺乏型AMPARs選擇性離子通道阻滯劑增強的敏感性。而在OGD損傷中，一種對GluR2 mRNA延緩的衰減調節對GluR2 mRNA的表達，以及GluR2153Sm lexidronam化作用，由于被GluR2-缺乏型受體替代而不能發生。在OGD應答中PICK1具有重要作用，研究表明，與PICK1的PDZ區域相互作用的肽類阻斷了OGD誘導的亞基成分轉變，這改變了突觸傳遞及導致神經元死亡，也揭示了中風發病過程中細胞凋亡的分子機制［18］。

另一方面，在體內，PICK1結合PKC磷酰化對細胞表面促代謝性谷氨酸受體mGluR7表達的穩定必不可少。而突觸前促代謝性谷氨酸受體(mGluR)主要通過調節神經遞質的釋放而調節興奮性神經傳遞，在特定的神經傳遞中起重要作用，與中風的發病密切相關。研究表明，mGluR表面表達的穩定性既是由于PKC的磷酰化，也與受體和PICK1的結合相關。mGluR7(S862)上的磷酰化抑制了鈣調蛋白的結合，因而增加了mGluR7表面表達和受體與PICK1的結合，增加了中風的發病幾率。在敲除PICK1的小鼠中，mGluR7磷酰化和表面表達中的PKC-依賴的增加情況有所減少，而且在海馬突觸苔狀纖維中樞神經元中的mGluR7-依賴性突觸可塑性亦受到損傷［19］。

2.2 PICK1蛋白與中樞神經系統疾病

2.2.1 PICK1蛋白與帕金森綜合癥 分子遺傳學研究證明，Parkin基因是常染色體隱性遺傳性少年型帕金森綜合征(AR-JP)的致病基因，其表達產物Parkin蛋白可能在維持多巴胺能神經元的正常功能中發揮重要作用，而Parkin蛋白功能障礙可能與帕金森病的發病有關，在此基礎上的研究表明，Parkin蛋白的遍在蛋白化缺陷被認為是導致帕金森癥中神經退行性癥狀的罪魁禍首，已發現PICK1蛋白通過PDZ-調節與Parkin蛋白相結合，Parkin蛋白調節的PICK1蛋白的單泛素化提高了酸離子通道的活性繼而增加了帕金森病中的神經退行性癥狀［20］。

2.2.2 PICK1與精神分裂癥 精神分裂癥是精神疾病中最常見的一組精神疾病，其發病機制至今仍未明確，近期研究表明，其發病極有可能與PICK1蛋白存在有關，PDZ很可能是精神分裂癥的易患基因［21］，其可能是通過與酶和受體相互作用引起谷氨酸功能障礙參與精神分裂癥的發病機制［22］。

另有研究發現，PICK1蛋白編碼區位于染色體22q13，這一區域與絲氨酸消旋酶頻繁相連，經由PDZ結構域與絲氨酸消旋酶相結合，導致絲氨酸消旋酶的明顯分裂，誘發精神分裂［23］。

通過對受試者的研究還發現，在精神分裂癥患者染色體上的PICK1rs3952基因及其等位基因上發生了明顯的變異，值得注意的研究還有，rs3952PICK1基因參與了中國人精神分裂癥的發病［24］。2.2.3 PICK1蛋白與癲癇 癲癇(epilepsy)是大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。癲癇發作(epileptic seizure)是指腦神經元異常和過度超同步化放電所造成的臨床現象，通過動物實驗發現，在失神性癲癇病理過程中，PDZ蛋白和親代謝性谷氨酸受體相互作用，當體內mGluR7a-PICK1絡合物斷裂時，即會引發失神性癲癇［25］。近期動物實驗還發現，在基因敲除小鼠體內，由于PDZ蛋白損傷，小鼠對中樞興奮劑如戊四氮的敏感性提高，也提示PICK1蛋白與中樞興奮性有關［26］。

2.2.4 PICK1蛋白與藥物成癮性 PICK1蛋白在多巴胺聚集和尋靶中起轉運蛋白作用，在甲基苯丙胺藥物濫用中是主要靶位。研究發現，PICK1蛋白啟動子區rs71372基因與甲基苯丙胺藥物濫用存在相關性。尚有研究表明，PICK1蛋白還可能與可卡因成癮有關［27］。

2.2.5 PICK1蛋白與學習記憶 研究發現，與野生型相比，新生小鼠進行PICK1敲除后，其前腦中的絲氨酸有選擇性的降低。由于PICK1-GluR2的相互作用在PICK1敲除型小鼠大腦中被消除，其突觸可塑性消失，小鼠表現出在學習過程中的行為缺陷。還有一個有趣的發現，PICK1蛋白的缺失對幼年鼠的突觸可塑性并無明顯影響，但卻能損傷成年鼠的LTP和若干種不同形式的LTD，對PICK1敲除的成年鼠還表現出抑制回避學習能力的減弱，PICK1蛋白對成年嚙齒類動物的學習能力是必要的［28］。這些均表明PICK1與酸離子通道的相互作用可能也在突觸可塑性、觸覺感知以及學習和記憶過程中具有重要作用［29］。

2.3 PICK1蛋白與炎癥痛 慢性疼痛常由周圍神經損傷和不當使用鎮痛劑治療引起。PICK1在背跟神經節(DRG)和脊髓背側角，即兩個主要的疼痛相關區域中均有表達。PICK1蛋白與ASICs蛋白結合，在胞外感受氫離子的變化并受神經肽的調節，參與神經傳導和疼痛等生理病理過程。研究表明，脊柱PICK1通過提高PKCα-介導的GluR2磷酸化作用alabaster側角神經元的內化參與炎性痛的維持，PICK1敲除能完全阻斷外周神經系統損傷引起的機械性疼痛和過敏引起的疼痛。PICK1敲除大鼠在弗氏完全佐劑誘導的炎性痛中，在機械損傷和熱刺激時表現出敏感性降低。鞘內注射反義寡(脫氧)核苷酸進行尖銳而迅速的對脊髓PICK1的敲除，也有相似的作用。由對PICK1基因的靶向斷裂可推測，PICK1蛋白在外周神經系統損傷引起的機械性疼痛和過敏性疼痛發展過程中是必不可少的［30－31］。

3 PICK1蛋白作為藥物靶點的研究進展

已知PICK1參與的蛋白質相互作用與中風、精神分裂癥、帕金森綜合癥、抑郁等多種疾病的發病密切相關。這為PICK1作為藥物靶點提供了依據和可能性，最值得關注的方案為利用小分子物質對PICK1與配體蛋白間相互作用進行調節或阻滯，并達到治療的目的。

PICK1蛋白與配體蛋白的作用過程相似，即通過PDZ結構域的保守序列CPC與配體蛋白C-末端氨基酸殘基結合，PDZ結構域參與多種重要的生物學過程，如細胞信號轉導、細胞分裂、蛋白質運輸、蛋白質降解、細胞骨架組織和基因表達等。近來，還有設想提出PICK1蛋白調節配體蛋白和酸離子的運輸是通過調節細胞的氧化還原功能進而影響病理生理過程［32］。

半定量的RT-PCR和蛋白質印記法表明，PICK1在肺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌等腫瘤細胞中常有過表達，在PICK1 siRNA轉染MDA-MB-231細胞后，細胞增殖和菌落形成均有所減少，表明PICK1蛋白與癌癥存在密切關系，預示PICK1有作為癌癥治療靶點的可能［33］。同時，研究表明與AMPAR相互作用的蛋白在神經性疼痛中很可能成為治療的新靶點［34］。還有研究通過建立高血糖誘導的細胞吞噬分子模型，發現PICK1有可能成為糖尿病腎病的治療靶點［35］。目前，關于PICK1作為藥物治療新靶點最有前景的研究方向是探尋小分子物質作為PICK1蛋白的阻滯劑或調節物［36］。

從PICK1蛋白作為治療腦缺血、疼痛和可卡因成癮的潛在藥物靶點出發研究，一種小分子抑制劑受到關注，(E)-乙基2-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰氨基甲酸丁酯，經由PDZ蛋白與PICK1蛋白相互作用，引入取代基，對(E)-乙基2-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰氨基甲酸丁酯的支架進行細微的修飾，變動其構效關系，得出的有效同型物對PICK1蛋白具有阻滯作用。雖然，丙烯酰氨基甲酸丁酯由于毒性運用于人體治療并不成熟，但研究為小分子物質(如多肽)作為PICK1蛋白阻滯劑提供了可能［37］。

研究發現，安帕金作為陽性AMPAR調節劑，可能是作用于PICK1蛋白，可改善精神分裂癥患者的認知功能，并能通過加強抗精神病藥物的作用提高AMPAR介導的電流［38］。

由于靶蛋白BARc可能是在脂溶狀態下產生，并參與多種生理生化過程，如蛋白質相互作用和蛋白脂質結合。因此，PICK1的BAR結構域也是一個重要的藥物作用靶點，通過對BAR脂質結合能力進行調節，影響PICK1蛋白與脂溶性物質的結合能力，調節特定的生理過程也成為有潛力的設計方案［39］。

4 小結與展望

PICK1蛋白在體內多處組織細胞中均有表達，可與酸離子通道及體內多種蛋白通過其PDZ結構域結合，參與腫瘤、神經系統疾病、腦卒中等多項生理病理過程，近年來作為藥物作用靶點備受關注。雖然PICK1蛋白生理功能和作用機制尚未完全明確，但目前運用小分子物質阻滯或調節其功能防治相關疾病已成為醫藥工作者的重要研究方向和熱點。因此，深入了解PICK1蛋白的生物學功能，進一步探尋其在疾病發展過程中的作用，不僅有助于闡明疾病的發病機制，也將為以PICK1蛋白為靶點進行藥物設計提供新思路。

［1］ Xu J Y，Xia J.Structure and function of PICK1［J］.Neurosignals，2007，15(4):190 －201.

［2］ Elkins J M，Papagrigoriou E，Berridge G，et al.Structure of PICK1 and other PDZ domains obtained with the help of self-binding C-terminal extensions［J］.Protein Sci，2007，16(4):683 － 94.

［3］ Celestine N C，Anders B，Kristian S，et al.Ligand binding by PDZ domains［J］.Biofactors，2012，38(5):338 －48.

［4］ Bach A，Xue L，Zhang F，et al.PDZ protein mediated activity-dependent LTP/LTD developmental switch at rat retinocollicular synapses［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2010，298(6):1572 －82.

［5］ Vargas-Lopes C，Madeira C，Kahn S A，et al.Protein kinase C activity regulates D-serine availability in the brain［J］.J Neurochem，2011，116(2):281 －90.

［6］ Hu Z L，Huang C，Fu H，et al.Disruption of PICK1 attenuates the function of ASICs and PKC regulation of ASICs［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2010，299(6):1355 －62.

［7］ Jin W，Shen C，Jing L，et al.PICK1 regulates the trafficking of ASIC1a and acidotoxicity in a BAR domain lipid binding-dependent manner［J］.Mol Brain，2010，3:39.

［8］ Citri A，Bhattacharyya S，Ma C，et al.Calcium binding to PICK1 is essential for the intracellular retention of AMPA receptors underlying long-term depression［J］.J Neurosci，2010，30(49):16437 －52.

［9］ Clem R L，Anggono V，Huganir R L.PICK1 regulates incorporation of calcium-permeable AMPA receptors during cortical synaptic strengthening［J］.J Neurosci，2010，30(18):6360 －6.

［10］ Zhai D，Li S，Wang M，et al.Disruption of the GluR2/GAPDH complex protects against ischemia-induced neuronal damage［J］.Neurobiol Dis，2013，54(6):392 －403.

［11］ Bell J D，Park E，Ai J，et al.PICK1-mediated GluR2 endocytosis contributes tocellular injury after neuronal trauma［J］.Cell Death Differ，2009，16(12):1665 －80.

［12］ Yu D F，Wu P F，Fu H，et al.Aging-related alterations in the expression and distribution of GluR2 and PICK1 in the rat hippocampus［J］.Neurosci Lett，2011，497(1):42 －5.

［13］ Zhang C S，Bertaso F，Eulenburg V，et al.Knock-in mice lacking the increased susceptibility to pentylenetetrazol［J］.J Neurosci，2008，28(34):8604 －14.

［14］ Citri A，Bhattacharyya S，Ma C，et al.Calcium binding to PICK1 is essential for the intracellular retention of AMPA receptors underlying long-term depression［J］.J Neurosci，2010，30(49):16437 －52.

［15］ Terashima A，Pelkey K A，Rah J C，et al.An essential role for PICK1 in NMDA receptor－dependent bidirectionalsynaptic plasticity［J］.Neuron，2008，57(6):872 － 82.

［16］ Zhang B，Cao W，Zhang F，et al.Protein interacting with C alpha kinase 1(PICK1)is involved in promoting tumor growth and correlates with poor prognosis of human breast cancer［J］.Cancer Sci，2010，101(6):1536 －42.

［17］ Makuch L，Volk L，Anggono V，et al.Regulation of AMPA receptor function by the human memory － associated gene KIBRA［J］.Neuron，2011，71(6):1022 －9.

［18］ Dixon R M，Mellor J R，Hanley J G.PICK1-mediated glutamate receptor subunit(GluR2)trafficking contributes to cell death in oxygen/glucose-deprived hippocampal neurons［J］.J Biol Chem，2009，284(21):14230 －5.

［19］ Yang Y，Wang X B，Zhou Q.Perisynaptic GluR2-lacking AMPA receptors control the reversibility of synaptic and spines modifications［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2010，107(26):11999 －2004.

［20］ Joch M，Ase A R，Chen C X，et al.Parkin-mediated monoubiquitination of the PDZ protein PICK1 regulates the activity of acid-sensing ion channels［J］.Mol Biol Cell，2007，18(8):3105 －18.

［21］ Lu Y T，Zhu L J.PICK1 is associated with central nervous system diseases［J］.J Zhejiang Univ(Med Sci)，2009，38(6):649 －54.

［22］ Focant M C，Hermans E.Protein interacting with C kinase and neurological disorders［J］.Synapse，2013，67(8):532 －40.

［23］ Ma T M，Abazyan S，Abazyan B，et al.Pathogenic disruption of DISC1-serine racemase binding elicits schizophrenia-like behavior via D-serine depletion［J］.Mol Psychiatry，2013，18(5):557 －67.

［24］ O'Connor J A，Hemby S E.Elevated GRIA1 mRNA expression in Layer Ⅱ/Ⅲ and V pyramidal cells of the DLPFC in schizophrenia［J］.Schizophr Res，2007，97(1 －3):277 －88.

［25］ Bertaso F，Zhang C，Scheschonka A，et al.PICK1 uncoupling from mGluR7a causes absence-like seizures［J］.Nat Neurosci，2008，11(8):940－8.

［26］ Bockaert J，Perroy J，Bécamel C，et al.GPCR interacting proteins(GIPs)in the nervous system:Roles in physiology and pathologies［J］.Annu Rev Pharmacol Toxicol，2010，50:89 － 109.

［27］ Ghasemzadeh M B，Mueller C，Vasudevan P.Behavioral sensitization to cocaine is associated with increased glutamate receptor trafficking to the postsynaptic density after extended withdrawal period［J］.Neuroscience，2009，159(1):414 －26.

［28］ Volk L，Kim C H，Takamiya K，et al.Developmental regulation of protein interacting with C kinase 1(PICK1)function in hippocampal synaptic plasticity and learning［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2010，107(50):21784 －9.

［29］ Shao X，Zhu L，Wang Y，et al.Threonine 82 at the PDZ domain of PICK1 is critical for AMPA receptor interaction and localization［J］.Neurochem Int，2010，56(8):962 －70.

［30］ Atianjoh F E，Yaster M，Zhao X，et al.Spinal cord protein interacting with C kinase 1 is required for the maintenance of complete Freund's adjuvant-induced inflammatory pain but not for incisioninduced post-operative pain［J］.Pain，2010，151(1):226 －34.

［31］ Wang W，Petralia R S，Takamiya K，et al.Preserved acute pain and impaired neuropathic pain in mice lacking protein interacting with C Kinase 1［J］.Mol Pain，2011，7:11.

［32］ Shi Y，Yu J，Jia Y，et al.Redox-regulated lipid membrane binding of the PICK1 PDZ domain［J］.Biochemistry，2010，49(21):4432－9.

［33］ Zhang B，Cao W，Zhang F，et al.Protein interacting with C alpha kinase 1(PICK1)is involved in promoting tumor growth and correlates with poor prognosis of human breast cancer［J］.Cancer Sci，2010，101(6):1536 －42.

［34］ Giordano C，Cristino L.TRPV1-dependent and-independent alterations in the limbic cortex of neuropathic mice:impact on glial caspases and pain perception［J］.Cereb Cortex，2012，22(11):2495－518.

［35］ Quack I，Woznowski M，Potthoff S A，et al.PKC alpha mediates beta-arrestin 2-dependent nephrin endocytosis in hyperglycemia［J］.J Biol Chem，2011，286(15):12959 －70.

［36］ Luck K，Charbonnier S，Travé G.The emerging contribution of sequence context to the specificity of protein interactions mediated by PDZ domains［J］.FEBS Lett，2012，586(17):2648 －61.

［37］ Bach A，Stuhr-Hansen N，Thorsen T S，et al.Structure-activity relationships of a small-molecule inhibitor of the PDZ domain of PICK1［J］.Org Biomol Chem，2010，8(19):4281 －8.

［38］ Beneyto M，Meador-Woodruff J H.Lamina-specific abnormalities of AMPA receptor trafficking and signaling molecule transcripts in the prefrontal cortex in schizophrenia［J］.Synapse，2006，60(8):585－98.

［39］ Xiao H，Shi Y，Yuan J，et al.Over-expression，rapid preparation and some properties of c-terminal BARc region in PICK1［J］.Int J Mol Sci，2009，10(1):28 － 36.