NF－κB信號通路與胰島素抵抗

馬毅超，陳民利

(浙江中醫藥大學動物實驗研究中心/比較醫學研究中心，杭州 310053)

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是臨床上2型糖尿病的發病基礎。它是指肝臟、骨骼肌以及脂肪等胰島素的靶組織對胰島素敏感性降低，其生物效應低于正常水平的一種病理生理狀態［1］。

胰島素抵抗具有較強的遺傳傾向并且很容易受到環境因素的影響，近年來隨著人們對胰島素抵抗機制的研究越來越深入，發現其與炎癥反應密切相關。目前，大多數學者認為IR是一個慢性亞臨床過程，在這一過程中IR與炎癥反應相互影響，引起一系列機體內環境的改變。炎癥反應產生了大量的促炎因子如 TNF－α、IL－1、IFN－γ 等，這些炎癥因子能夠通過內分泌或旁分泌的途徑干擾胰島素信號傳導通路，影響胰島素傳導激酶活性，導致 IR［2］。而在對 TNF－α、IL－1、IFN－γ 等炎癥因子干擾胰島素信號傳導過程的研究中，NF－κB逐漸成為了新的研究熱點，NF－κB是一種重要的多效性的核轉錄因子，它可與多種基因啟動子部位的κB位點發生特異性結合從而促進其轉錄表達，當其受到氧化應激、細菌脂多糖、細胞因子等多種刺激活化后，能調控前炎癥細胞因子、轉錄因子、黏附分子等的生成，由于這些炎癥細胞因子、轉錄因子的生成與炎癥反應的發生密切相關，因此，本文將從NF－κB信號轉導通路這個新的方面探討其與IR發生發展的關系，從而為進一步明確IR的發病機制。

1 NF-κB信號轉導通路

1.1 NF-κB 系統概述

NF－κB 系統是由 NF－κB 家族及其抑制物 IκB家族共同組成的，NF－κB 家族是由 P50、P52、RelA、cRel和 RelB五個成員組成［3］。它們分別由 NF－κB1、NF－κB2、RelA、REL 和 RELB 基因進行編碼，它們都具有一個N端Rel同源結構域(RHD)，負責其與DNA結合以及二聚化，此外，在 RelA、cRel和RelB中存在著轉錄激活區域—TAD，對基因的表達起著正向調節作用。P50和P52不存在轉錄激活區域，它們的同型二聚體可以抑制轉錄［4］。

NF－κB系統的另一個成員，IκB 是一個分子量為36 kDa的阻遏蛋白，它可對NF－κB的核定位信號進行掩蔽從而使NF－κB以非活性復合物的形式存在于細胞漿中，這一過程的機理主要是IκB的一個家族成員 IkBα與 Rel/NF－κB蛋白的RHD氨基酸殘基相互作用從而掩蓋了RHD內的核易位使之保留與胞漿中［5］。

1.2 NF-κB的激活機制

在很多NF－κB信號通路中，具有許多共有的信號中間物，特別是IKK復合物的上游信號。作為一種高分子量復合物，IKK的兩個激酶亞單位IκKα和IκKβ及調節亞單位IκKγ在募集上游的激活物中是十分必要的，不同的信號通路可利用一些共有的信號元件激活和抑制通路。NF－κB的激活機制中，NF－κB首先以無活性的潛在狀態存在于細胞漿中并結合 IkB 形成異源多聚體(P50－P65－IκBα)或(P50－P65－IκBβ)［6］。NF－κB 激活劑進行刺激以后，存在于胞漿中的NF－KB三聚體復合物中的IκB的N端調節區的ser32/36磷酸化，該區域中的賴氨酸殘基在蛋白酶小體的作用下從三聚體中裂解出來，被釋放出來的NF－κB進入核內作用于靶基因［7］。

此外，NF－κB信號通路還具有一條旁路途徑，這條旁路途徑只能被一些有限的信號分子激活，NF－κB誘導激酶在信號分子與受體結合后被活化為IκKα，IκKα 復合體將 P100 磷酸化，隨后水解成為P52，其核定位信號和DNA結合結構域被暴露，與RelB組成復合體進入核內的激活靶位點［8］。

2 NF-κB信號通路參與胰島素抵抗的分子機制

2.1 NF-κB信號通路對胰島素信號傳導的影響

胰島素信號的傳導主要是通過磷脂酰肌醇－3－激酶(PI3－K)途徑和Ras復合體途徑這兩條通路進行的［9］。PI－3K是靶細胞介導葡萄糖進入細胞內的關鍵性激酶，該通路是胰島素信號轉導的主要途徑［10］。研究發現，NF－κB 活化后能夠通過氧化應激或激活IKK上游的激酶使IKK活化，活化的IKK能夠增加IR(胰島素受體)和IRS(胰島素受體底物)的絲氨酸磷酸化，從而抑制PI－3K的蛋白酪氨酸磷酸化，使胰島素信號傳導受阻，導致胰島素抵抗。另一方面，活化的NF－κB能夠啟動和調節炎癥因子如 TNF－α、IL－6 等的轉錄，后者是一種新的 NF－κB的激活劑具有進一步活化NF－κB的作用，這樣就形成了一種低度的炎癥信號環境，會進一步加速胰島素抵抗的發生［11－12］。值得一提的是，有研究表明，炎癥因子TNF－α也能夠通過抑制胰島素受體底物的酪氨酸殘基磷酸化從而抑制糖原合成酶、脂蛋白酯酶等來影響胰島素敏感性基因的表達，促進游離脂肪酸的釋放，引起胰島素抵抗［13］。最近的研究還發現，NF－κB還能夠活化胞嘧啶誘導的細胞凋亡途徑從而調節胰島B細胞因子的凋亡，這種調節過程可能會破壞胰島的完整性和功能，導致胰島素的分泌不足［14］。

2.2 NF-κB信號通路對葡萄糖轉運的影響

葡萄糖轉運是周圍組織葡萄糖利用的主要限速步驟，胰島素刺激的葡萄糖轉運能力下降在胰島素抵抗的發生中起著主導作用［15］。有研究發現，NF－κB主要是通過參與葡萄糖轉運蛋白(glucose transporter，GLUT)的表達、跨膜轉運及內在活性的調節來影響機體葡萄糖的轉運。林曉儀等人在3T3－L1脂肪細胞中使用 PDTC抑制 NF－κB的活化后發現，GLUT1的mRNA和蛋白水平以及基礎葡萄糖攝取均升高，由于GLUT1是調節基礎葡萄糖轉運的主要葡萄糖轉運蛋白，所以NF－κB可能通過抑制GLUT1的轉錄和翻譯抑制葡萄糖的轉運［16］。此外，還有研究表明，GLUT4上具有κB的結合位點，TNF－α激活的NF－κB結合到該位點上能夠增強GLUT4的表達，但由于TNF－α可能通過其他一些信號通路抑制GLUT4介導的胰島素刺激的葡萄糖轉運，因此推測NF－κB可能并不通過該條途徑參與胰島素抵抗的機制［17］。NF－κB 對其他幾種 GLUT 的影響國內外均少有報道，可能并無直接聯系。

3 NF-κB在肝臟中對胰島素抵抗的影響

3.1 正常肝細胞胰島素信號傳導

目前已知的肝細胞胰島素的信號傳導有九條之多，但主要為兩條，一是經典的PI3－K途徑，信號傳導中，PI3－K 首先與 IRS進行結合，IRS－1上具有特定的酪氨酸殘基，它可以與PI3－K上的P85亞基相結合，從而接近InsR并被錨定在細胞膜之上，從而激活 P110 亞基。PI－4 或 PI－4，5 被磷酸化為 PI－3，4 和 PI－3，4，5 磷酸鹽(PIP3)，PIP3 是 PI3－K 途徑中的第二信使，是下游信號分子的錨定位點，它能與磷酸肌醇依賴的蛋白激酶－1(PDK－1)或蛋白激酶C(PKC)的某一亞型相結合，PDK－1接著激活蛋白激酶 B(PKB)和 PKC 亞型［18］。PDK－1 具有促進PKB蘇氨酸308位發生磷酸化，加速GLUT2向膜的轉運，調節肝細胞對葡萄糖的攝取，活化的PKB還能夠通過絲/蘇氨酸磷酸化使糖原合成激酶－3(GSK3)失活并且通過抑制烯醇式丙酮酸羧激酶而抑制糖異生作用，最終產生多種生物學效應，如調節葡萄糖的轉運、糖原合成、蛋白合成、抗脂肪分解和抑制細胞凋亡［19］。

肝臟中另一個主要的胰島素信號傳導通路是促分裂原活化蛋白激酶途徑，也稱為Ras途徑，它主要通過兩種方式被激活，IR活化后，激活IRS蛋白，將信號傳導至適配蛋白生長因子受體結合蛋白(Grb2)，進而與信號蛋白GDP/GTP交換因子相互作用激活Ras。另一種激活方式較為簡單，IR不需經過IRS蛋白，其直接酪氨酸磷酸化信號蛋白Shc，進而與Grb2結合經GDP/GTP交換因子激活 Ras［20］。

肝細胞中，胰島素的這兩種主要的信號傳導通路通常同時發生作用，形成一系列的級聯反應，產生相應的生物效應。

3.2 NF-κB信號通路與肝臟胰島素抵抗的關系

肝臟作為胰島素作用的重要靶組織之一，是大多數學者研究IR的焦點。Boden等用高脂飲食誘導建立的胰島素抵抗大鼠模型中存在肝臟NF－κB的激活，進一步的研究發現，游離脂肪酸可引起大鼠肝臟 NF－κB通路的激活和胰島素抵抗［21］。Cai等建立了在干細胞選擇性表達活性IκKβ的LIKK轉基因小鼠模型，結果同樣顯示肥胖和高脂飲食可以激活肝臟 NF－κB，上調炎癥因子 IL－6的表達，從而引起局部和全身的胰島素抵抗［22］。這些實驗充分說明NF－κB信號通路在胰島素過程中發揮著重要的作用。NF－κB 活化后啟動并調節 TNF－α、IL－6等炎癥因子的轉錄，這些炎癥因子可以胰島素信號傳導途徑中的絲氨酸激酶，導致胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)和 PI3－K 亞單位中絲/蘇氨酸殘基磷酸化，對IRS和PI3－K的蛋白酪氨酸的磷酸化產生抑制，使胰島素信號傳導受阻，從而導致胰島素抵抗的產生［23］。在這個過程中，激活的IκKβ還可以啟動NF－κB介導的轉錄從而引起低度炎性反應促進胰島素抵抗的發生。還有一些資料表明IκK的過度表達還可直接減弱胰島素的信號傳導，這主要是通過其抑制IRS307位和312位的酪氨酸磷酸化而減弱胰島素受體與IRS的結合這條途徑進行的［24］。

4 NF-κB在骨骼肌中對胰島素抵抗的影響

4.1 正常骨骼肌胰島素信號轉導途徑

骨骼肌是胰島素作用的主要靶組織之一，也是體內廓清血糖最重要的組織，在餐后狀態下，80%以上的葡萄糖由骨骼肌負責利用［25］。在正常情況下，胰島素通常與骨骼肌細胞膜上的胰島素受體α亞基相結合，引起受體β亞基自身磷酸化及酪氨酸蛋白激酶活化，從而使IRS－1的酪氨酸殘基磷酸化激活。IRS－1在胰島素受體與細胞內包含有SH2(scr homology，SH2)結構域的蛋白所構成的復雜網絡之間起到船塢蛋白的作用。它被胰島素激活后將信號下傳到包含SH2的PI3K，如前所述，PI3K能使能磷酸化磷脂酰肌醇的第三位羥基，產生磷脂酰肌醇－3，4，5三磷酸，后者進一步激活PDK。激活的PDK就可以對Akt和非典型蛋白激酶(aPKC)，進而介導GLUT－4從胞質轉至胞膜，進行骨骼肌細胞葡萄糖的攝取［26］。此外，Akt的激活還能夠促進骨骼肌糖原的合成，它是通過磷酸化能夠使糖原合成酶磷酸化失活的糖原合成酶激酶－3而使其失活來完成的［27］。

4.2 NF-κB信號通路與骨骼肌胰島素抵抗的關系

近年來的研究顯示，在包括細胞、嚙齒類動物模型以及健康人和2型糖尿病患者的骨骼肌胰島素抵抗中伴隨IKKβ/NF－κB的激活。Sinha等發現將L6肌小管細胞用軟脂酸培養6h后，其葡萄糖攝取減少了30%，PI3－K和PKB的酪氨酸磷酸化也減少了40%，伴隨著IkB的降解，NF－κB從細胞質轉至細胞核，導致胰島素抵抗，當在軟脂酸培養前1h加入IKK 抑制劑 salicylate、parthenoliole或其他 NF－κB抑制劑后，都明顯抑制軟脂酸誘導的葡萄糖攝取減少，這提示激活的NF－κB信號通路能夠抑制葡萄糖的攝取。與此同時，Itani等人還發現血液游離脂肪酸升高導致健康志愿者葡萄糖清除率下降43%并伴有骨骼肌二脂酰甘油(DAG)含量的增加、膜相關蛋白激酶C(PKC)的增加和IkBα蛋白的明顯下降，這提示游離脂肪酸導致骨骼肌胰島素抵抗可能是通過激活 IKKβ/NF－κB 途徑實現的［28］。另外的一些實驗如Stiwijitkamol等研究發現2型糖尿病患者肌肉組織中的NF－κB通路活化過度，而在動物實驗中發現通過抑制IκKβ/NF－κB通路能夠明顯改善胰島素敏感性以及Kim等發現經靜脈注射脂質后，正常野生型大鼠骨骼肌大鼠即發生胰島素抵抗，而IκKβ 部分缺失的雜合子(IκKβ +/－)的大鼠則不會發生胰島素抵抗都提示我們NF－κB在骨骼肌胰島素抵抗發生中扮演著重要的角色［29］。

就其機制而言，最近研究發現NF－κB信號通路中的IKKβ在誘導產生胰島素抵抗的過程中起到至關重要的作用，作為一種Ser/Thu蛋白激酶，IKKβ能夠使IRS－1特定位點的絲氨酸殘基磷酸化，導致正常的酪氨酸磷酸化受到抑制，從而減弱胰島素受體與IRS－1結合以及胰島素信號箱下游PI3－K的傳遞，這樣就抑制了胰島素刺激的骨骼肌葡萄糖攝取和糖原的合成最終導致骨骼肌胰島素抵抗［30］。進一步的研究發現各種炎性分子在骨骼肌中同樣可以干擾胰島素IRS－1/PI3K信號轉導而削弱胰島素效應，而NF－κB則在炎性因子與胰島素抵抗之間起著橋梁的作用［31］。Jov的實驗很好的證明了這一理論，他使用軟脂酸誘導C2C12骨骼肌細胞IL6、TNF－α表達增加，發現這些炎癥因子表達增加的同時，葡萄糖攝取顯著減少，而NF－κB的活性明顯增強，當使用 NF－κB 的抑制劑 PDTC 進行作用后，IL－6、TNF－α的表達就相應降低，葡萄糖的攝取量也恢復正常［32］。

5 NF-κB在脂肪組織中對胰島素抵抗的影響

5.1 脂肪細胞分泌多種炎癥因子參與胰島素抵抗的發生

越來越多的證據顯示，脂肪組織、脂肪細胞分泌的多種炎癥因子和激素可以影響機體的能量攝入、存儲和代謝，干擾胰島素的生理作用，與IR發生有密切聯系［33］。目前已經被發現的脂肪細胞分泌的細胞因子主要有腫瘤壞死因子α(TNF－α)，單核細胞趨化蛋白1(MCP－1)，白介素 6(IL－6)單核細胞趨化蛋白1(MCP－1)等［34］。TNF－α 可調控脂肪細胞基因表達，促進脂解作用，使血漿游離脂肪酸水平上升，甘油三酯和極低密度脂蛋白增加，間接引起IR［35］。MCP－1被認為直接參與 IR。它能抑制胰島素介導的葡萄糖的攝取和胰島素受體酪氨酸磷酸化［36］。研究者在體外分化的3T3－L1脂肪細胞株中加入 MCP－1(1 μg/L)孵化 6 h，結果發現脂肪細胞對葡萄糖的基礎攝取率下降了25%，連續孵化72 h后發現，脂肪細胞對葡萄糖的基礎攝取率同對照組相比無明顯區別，但胰島素介導的葡萄糖攝取率被顯著抑制。脂肪細胞分泌的MCP－1能吸引巨噬細胞到脂肪組織并促進 IL－1 和 TNF－α 的釋放［37］。MCP－1還能吸引巨噬細胞粘附，并浸潤動脈壁，促進動脈粥樣硬化的發生［38］。IL－6參與胰島素抵抗的發生主要是通過其抑制胰島素誘導的脂肪、蛋白質合成和葡萄糖轉運，減少Glut24的表達等過程的進行［39］。

5.2 NF-κB信號通路與脂肪組織中胰島素抵抗的關系

上述的一些炎癥因子以及其他包括 PAI－1、瘦素等都是NF－κB直接轉錄調控的基因產物。NF－κB的激活主要與營養物質的過剩有關，過量的游離脂肪酸增加了IκB第181位絲氨酸活化可以導致3T3－L1脂肪細胞發生胰島素抵抗;軟脂酸可能是通過增加脂肪細胞中NF－κB P65蛋白表達和核轉位而誘導產生胰島素抵抗［40］。有研究發現，抑制脂肪細胞NF－κB的活化能有效的減少炎癥因子的表達，當使用某些NF－κB抑制劑如PPARγ時能明顯改善胰島素抵抗的作用［41］。此外，Berg等研究還發現在前脂肪細胞終末分化時，NF－κB的表達增加，這提示NF－κB信號通路還參與了脂肪細胞分化的過程的調節。

6 結語

胰島素抵抗及2型糖尿病的發病機制的研究已成為全球的熱點問題，NF－κB的活性失常以及其信號通路的變化在分子水平上調控了眾多炎癥介質的表達，這些炎癥介質與胰島素抵抗的發生機制具有間接和直接的關系。因此，將NF－κB作為研究胰島素抵抗及調節器官功能的方向無疑促使人們從一新的視角探討2型糖尿病的治療，隨著對NF－κB活化和抑制機制的了解，使用其抑制劑阻斷NF－κB激活信號轉導通路可能成為未來進行研究的方向。

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