中醫藥抗血管生成治療子宮內膜異位癥

郭紀芬,萬慶芝,張曉

(1.南京中醫藥大學,南京210046;2.南京中醫藥大學第三附屬醫院,南京210001)

子宮內膜異位癥(endometriosis)是具有活性的子宮內膜組織包括腺體和間質出現在子宮腔以外的其他部位的一種疾病。異位內膜可侵犯全身任何部位,臨床主要表現為進行性加重的痛經、性交痛、慢性盆腔痛、月經失調、不孕等,其中繼發性痛經并進行性加重是子宮內膜異位癥的典型癥狀。子宮內膜異位癥是一種激素依賴性疾病。子宮內膜異位癥在育齡婦女中的發病率占10%,在痛經及慢性盆腔痛的婦女中高達20%～90%,占不孕婦女的25%～35%,并且子宮內膜異位癥近年來發病率呈上升趨勢[1]。

1 現代醫學對子宮內膜異位癥的認識

現代醫學中子宮內膜異位癥的發病機制有多種學說,如子宮內膜種植學說、淋巴及靜脈播散學說、免疫調節學說等,但沒有一種學說能完全解釋子宮內膜異位癥的發病過程,近年來許多學者提出了血管生成學說。

1.1 血管生成與子宮內膜異位癥 西醫提出子宮內膜異位癥有多種病因學說,包括經血逆流學說等,然而異位內膜在盆腹腔種植成功后,其進一步的發展則必須要有新生血管提供血液,并且異位子宮內膜侵襲人體的腹膜需要經過“黏附—侵襲—血管生成”3個過程,黏附是異位子宮內膜侵入盆腹腔腹膜或其他臟器表面的第1步,繼而突破細胞外基質,血管生成是異位內膜種植后生長的必要條件。血管生成是指在原有血管的基礎上以發芽或非發芽方式產生新生血管的過程。子宮內膜異位癥的發生與血管生成有關,徐紅等[2]發現患者的異位及在位內膜中促血管生成因子表達高于非子宮內膜異位癥患者內膜組織,說明子宮內膜異位癥的發生與血管生成關系密切。宋鑫[3]檢測到子宮內膜異位癥患者腹腔液及血清中促血管生成因子明顯增多,說明血管生成與子宮內膜異位癥的發生具有相關性。許多臨床醫生腹腔鏡探查發現異位病灶內部及周圍有大量新生血管生成。盆腔外異位內膜也常侵犯血管生成活躍的部位,如手術切口等處[1]。故血管生成對子宮內膜異位癥的發生有著至關重要的作用。

1.2 VEGF、MMPs、ENS與血管生成 血管內皮生長因子(VEGF)是一種結合肝素的二聚體糖蛋白,能直接刺激血管內皮細胞移動、增殖及分裂,并增加微血管通透性,VEGF是針對內皮細胞特異性最高,促血管生長作用最強的有絲分裂原[4]。有研究表明VEGF等促血管生成因子不但通過腹腔和組織局部旁分泌途徑發揮作用,也可能通過內分泌途徑刺激體內的異位子宮內膜生成新的血管,促進子宮內膜異位癥的發生和發展。朱虹等[5]認為基質金屬蛋白酶(MMPs)有20余種,它們由功能各不相同的3部分組成,包括:氨基酸的信號肽和前肽部分,羧基端的類血紅素結合蛋白區及中間的催化活性區域,血管生成過程中內皮細胞循環及血管結構的形成均需要細胞外基質的降解和重建,MMPs能夠降解基底膜糖蛋白及細胞外基質成分,故在血管形成中起重要作用。有學者[6]認為抑制因子內抑素(ENS)是XVⅢ膠原的C末端片段,它能特異性抑制血管內皮細胞增殖,具有強烈的抑制新生血管形成的能力,是目前已知最強的內源性血管形成抑制因子,在血管形成過程中有重要作用。

2 中醫對子宮內膜異位癥病因病機的認識

中醫學古文獻中并無“子宮內膜異位癥”病名的記載,但根據子宮內膜異位癥的主要臨床表現,可將其歸屬于“痛經”“瘕”“月經不調”“不孕”等病范疇中[7]。生長在子宮腔以外的子宮內膜組織,發生周期性的出血,從而形成了“離經之血”,即“瘀血”。1990年中國中西醫結合學會婦產科第三屆學術會議將子宮內膜異位癥中醫診斷標準修訂為血瘀證,認為瘀血內阻是子宮內膜異位癥的基本病機,子宮內膜異位癥的發生與氣滯、氣虛、寒凝、濕熱、腎虛、手術等因素密不可分。而瘀之形成,又與臟腑功能失常、血氣失調及感受外邪等因素有關,活血化瘀是治療子宮內膜異位癥的根本大法。王淑美等[8]采用雞胚絨毛尿囊膜法從26種活血化瘀中藥中提取的單體和有效成分能有效抑制血管生成,如三棱、莪術、皂角刺、乳香、沒藥、紅花等。

3 中醫對子宮內膜異位癥的治療

3.1 辨證論治 中醫婦科學將子宮內膜異位癥辨證分為以下證型:氣滯血瘀證、寒凝血瘀證、腎虛血瘀證、氣虛血瘀證、熱灼血瘀證[7]。陳景偉等[9]選取100例子宮內膜異位癥患者,補腎溫陽化瘀方組、孕三烯酮組各50例,療后MVD與VEGF較療前減少,子宮內膜異位癥在位、異位內膜中MVD與VEGF的表達呈正相關,補腎溫陽化瘀方能阻斷子宮內膜異位癥的血管生成,促使病灶消散、吸收,并能調節患者紊亂的免疫功能。韓春艷[10]用祛瘀解毒方治療35例血瘀蘊毒型子宮內膜異位癥患者,3個月后,祛瘀解毒方組患者月經不調、痛經等中醫血瘀蘊毒證候得到有效改善,EMAb的陽性率及血清CA125的水平均較療前下降,內分泌水平得以改善,血清及腹腔液中VEGF水平顯著降低,提高了妊娠率,VEGF治療前后有統計學意義(P<0.01)。

3.2 經方治療 呂音[11]運用血府逐瘀湯治療子宮內膜異位癥患者,療后中醫癥狀體征較前改善,血清CA125、VEGF水平下降,差異有統計學意義(P<0.05)。張文舉等[12]用桂枝茯苓丸每日灌服子宮內膜異位癥模型大鼠,結果顯示桂枝茯苓丸可以抑制子宮內膜異位癥模型大鼠異位內膜的血管生成,使異位內膜萎縮,顯著降低VEGF水平。陳蓉等[13]運用大七氣湯治療子宮內膜異位癥模型大鼠,療程結束后顯示:大七氣湯能明顯抑制子宮內膜異位癥模型大鼠異位內膜VEGF、MMP-9的表達,從而明顯抑制異位內膜周圍血管形成,使異位內膜萎縮。

3.3 驗方治療 張敏等[14]每日灌服復方莪術散治療子宮內膜異位癥模型大鼠,療程結束后示復方莪術散在一定劑量關系上能夠顯著抑制異位組織的生長,縮小異位病灶體積,抑制MMP-2和VEGF的表達,與模型對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。張寶文等[15]運用補腎祛瘀湯灌服子宮內膜異位癥模型大鼠,療后示補腎祛瘀湯可明顯降低大鼠腹腔液IL-12P40和血清VEGF水平(P<0.05),從而激活NK細胞,加強NK細胞對自身內膜外周血淋巴細胞的細胞毒作用,抑制血管生成,達到治療子宮內膜異位癥的目的。

3.4 中成藥治療 王小翠等[16]灌服加味佛手散治療子宮內膜異位癥模型大鼠,療程結束后顯示加味佛手散能有效抑制異位內膜組織增生,降低MVD及VEGF蛋白的表達,并能降低子宮內膜異位癥大鼠血清和異位內膜組織中PGE2的含量,促進ENS蛋白的表達,說明加味佛手散具有抗血管生成作用,其作用機制與抑制VEGF及促進ENS蛋白表達有關。

3.5 中藥單藥治療 陳蓉等[17]每日灌服中藥姜黃治療子宮內膜異位癥模型大鼠,療后VEGF、金屬蛋白酶(MMP-9)均明顯下降,抑制異位內膜生長,促進其萎縮,抑制血管生成,改善盆腔血液循環,而達到治療子宮內膜異位癥的目的。倪婕等[18]用不同劑量的紫草素治療子宮內膜異位癥模型小鼠,結果顯示各劑量紫草素均能抑制VEGF表達,降低血清VEGF的含量,抑制異位內膜血管新生,阻止其種植和生長而達到治療子宮內膜異位癥的目的。

4 結語

綜上所述,中醫藥在抗血管生成治療子宮內膜異位癥方面有顯著療效,中醫藥可能通過降低VEGF、MMPs等的表達,增強ENS的表達而達到抑制患者血管生成的目的,從而治療子宮內膜異位癥,但中醫藥抗血管生成的具體的作用機制還有待廣大臨床醫生及科研工作者的研究。中醫藥抗血管生成治療子宮內膜異位癥任重而道遠。

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