芳香開竅藥對血腦屏障通透性影響的研究進展

曾繪域,指導:沈 強

(1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院,廣州510405;2.廣州中醫藥大學,廣州510405)

芳香開竅藥的藥代動力學特點是:在腦內有較高濃度的分布且停留時間長;其有效成分主要為脂溶性強、分子量極小的揮發性成分,易透過血腦屏障;其藥理作用表現為鎮靜安神與醒腦護腦的雙向調節作用;引藥上行作用表現為除了本身能進入腦組織發揮作用之外,還可促進其他藥物透過血腦屏障。[1-2]許多研究表明,芳香開竅藥具有增加血腦屏障通透性的作用,促進藥物透過血腦屏障,增加其在腦脊液的濃度。近年來,隨著研究的深入,亦有研究表明,芳香開竅藥能有效降低血腦屏障的通透性,起到保護腦缺血再灌注后血腦屏障結構的作用。

1 芳香開竅藥對血腦屏障通透性的影響

血腦屏障是由腦微血管內皮細胞及其緊密連接的基膜和星形膠質細胞足突組成的重要結構,其主要作用是維持中樞神經系統內環境的穩定和神經元的正常功能。[3]血腦屏障是阻礙藥物進入大腦的主要因素,血腦屏障上皮細胞間的緊密連接使藥物很難滲透入腦,從而顯著增加了藥物治療顱內疾病的難度。[4]

1.1 芳香開竅藥增加血腦屏障的通透性

1.1.1 冰片增加血腦屏障的通透性 張青等[5]發現,冰片可與黃芪聯用促進黃芪透過血腦屏障,消除氧自由基、促進腦血管再生、減少腦細胞程序性死亡。張星虎等[6]將白兔給予冰片后腦脊液中丙戊酸鈉濃度升高。陳瑞玲等[7]將家兔予冰片灌胃給藥,發現冰片可增加血腦屏障對丙戊酸鈉的通透性。史衛忠等[8]給白兔灌服冰片后腦脊液中尼莫司汀的血腦屏障通透率提高18.66%。表明冰片可增加其在腦脊液的分布,有效促進尼莫司汀通過血腦屏障。高晨等[9]給白兔耳緣靜脈注射甲氨蝶呤,灌服冰片后甲氨蝶呤的血腦屏障透過率由4.86%提高到8.85%,說明冰片可促進甲氨蝶呤透過血腦屏障。有研究表明,冰片能增加血腦屏障對順鉑的通透性,從而提高順鉑對膠質細胞瘤的治療作用[10]。倪彩霞等[11]用冰片全藥發現其能極顯著性地升高正常小鼠腦組織中EB含量。喻斌等[12]將大鼠給予冰片分別灌胃5、15、30 min后靜脈注射梔子苷,發現冰片處理后可提高梔子苷入腦量和入腦速度,冰片灌胃15 min后血腦屏障開放最明顯。另外,劉煜德等[13]復制腦缺血再灌注大鼠模型,將大鼠隨機分為骨髓基質干細胞(BMSCs)+冰片組、BMSCs組、冰片組、模型組和正常組5個組;BMSCs+冰片組和BMSCs組的神經功能顯著改善,而前者優于后者,表明冰片能夠促進BMSCs透過血腦屏障,改善神經功能。這是對冰片促進相關細胞透過血腦屏障的首例報道。

1.1.2 麝香增加血腦屏障的通透性 倪彩霞等[11]研究表明,麝香全藥與麝香石油醚提取部位能極顯著性地升高正常小鼠腦組織中EB含量。說明麝香對小鼠生理狀態下的血腦屏障具有一定的開放效應。

1.1.3 蘇合香、安息香、石菖蒲增加血腦屏障的通透性 倪彩霞等[11]觀察蘇合香、安息香及其不同提取部位對正常小鼠血腦屏障通透性的影響,結果表明,蘇合香和安息香能極顯著性地升高正常小鼠腦組織EB含量。吳雪[14]發現,石菖蒲能促進羥基紅花黃色素A、葛根素、川芎嗪進入腦組織內。

1.2 芳香開竅藥降低血腦屏障的通透性 劉亞敏等[15]研究表明,麝香配伍冰片可降低腦缺血再灌注后腦含水量及血腦屏障的通透性,對血腦屏障結構具有一定的保護作用。認為冰片對血腦屏障可能存在雙向調節作用,但其對血腦屏障的具體的調控機制如何還有待于進一步深入研究。孫蓉等[16]發現,麝香酮對完全性腦缺血模型大鼠腦組織伊文氏藍含量增加有不同程度的降低作用。呂麗莉等[17]發現麝香酮對腦缺血后腦水腫和血腦屏障通透性加大、腦體比值和腦組織含水量增加、病理組織改變等損傷具有保護作用。倪彩霞等[18]研究表明麝香、冰片、蘇合香、安息香均能降低不完全腦缺血再灌注損傷模型小鼠血腦屏障通透性,表現出對病理狀態下血腦屏障功能的保護作用,其中蘇合香與安息香的作用強度弱于麝香、冰片。

2 芳香開竅藥對血腦屏障通透性影響的機制

2.1 芳香開竅藥開放血腦屏障的機制

2.1.1 通過調節單胺類神經遞質含量開放血腦屏障單胺類神經遞質主要包括5-羥色胺(5-HT)和兒茶酚胺(CA),后者主要指去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(E)和多巴胺(DA),它們是一類具有廣泛生物活性的物質。[19]劉養鳳等[20]發現冰片在各個時相均有降低下丘腦NE、E含量的作用。以上研究提示冰片可能通過改變下丘腦兒茶酚胺的含量調節中樞神經系統的功能。奚卉[21]發現冰片能通過升高大鼠下丘腦5-HT的含量介導血腦屏障的開放。亦有研究表明,石菖蒲能夠增加小鼠大腦內5-HT的含量,提示其醒腦開竅的作用機制可能是上調5-HT的含量以增加微血管上5-HT受體的應答,暫時性增加血腦屏障的通透能力[22]。

2.1.2 通過改變血腦屏障的超微結構開放血腦屏障葛朝莉等[23]發現冰片對大鼠腦毛細血管內皮細胞之間的緊密連接縫隙變寬、斷續、結構減少。石菖蒲可以使大鼠腦毛細血管內皮細胞之間的緊密連接松弛,提高血腦屏障的通透性。[24]

2.1.3 通過影響P-糖蛋白(P-gp)開放血腦屏障 當冰片透過血腦屏障后,親和力大的冰片與P-gp結合后被泵出細胞外,并且抑制了5-HT與P-gp結合,使5-HT含量增加,介導血腦屏障開放[25]。楊洋等[26]發現蘇合香、安息香和石菖蒲可明顯降低細胞培養液中P-gp底物 Rho-123的質量濃度,促進Caco-2細胞對Rho-123的攝取,對P-gp外排功能具有明顯的抑制作用,從而提高血腦屏障通透性。

2.2 芳香開竅藥降低血腦屏障通透性的機制

2.2.1 通過影響相關基因的表達而降低血腦屏障的通透性 麝香配伍冰片可以通過抑制ICAM-1mRNA、LFA-1mRNA、MMP-9mRNA 和AQP-4mRNA的表達,提高TIMP-lmRNA的表達來減輕血腦屏障損傷[27],提示這可能是芳香開竅藥降低血腦屏障通透性的機理。

2.2.2 通過降低一氧化氮合成酶(iNOS)的表達而降低血腦屏障的通透性 NO可調節微血管的通透性,是影響血腦屏障通透性的一個物質因素。外傷、炎癥等病理性因素明顯誘導iNOS表達的增強,血腦屏障病理性開放。大鼠服用冰片后,iNOS表達明顯減弱[28],提示冰片可能通過降低一氧化氮合成酶的表達而降低血腦屏障的通透性。

3 展望

以上研究表明,芳香開竅藥具有增加血腦屏障通透性的作用,有利于相關藥物透過血腦屏障。除此之外,芳香開竅藥可在腦缺血再灌注時降低血腦屏障的通透性,起到保護血腦屏障結構的作用。

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