1例以食管外癥狀為主要表現的胃食管反流病循證治療

喻朝寧，何繼東（.四川邛崍市醫療中心醫院，四川邛崍 6530；.四川雅安市第二人民醫院，四川雅安 65000）

胃食管反流?。℅ERD）發病率高，且GERD食管外癥狀復雜，易延誤診治。本文結合1例以食管外癥狀為主要表現的GERD患者，運用循證醫學的方法進行探討。

1 臨床資料

患者，男，40歲；反復咳嗽5＋年，多為干咳，伴咽部發癢，好發于每年8～9月，以夜間發作劇烈，偶有胃灼熱、反酸、胸痛。胃灼熱和反酸多在餐后出現，平臥及彎腰時明顯。出現胸痛時不伴有胸悶、暈厥。無吞咽困難、腹痛、腹瀉及黑便。否認食物及藥物過敏史。既往無吸煙史，飲酒10年，每日約25g白酒，未戒。平時少鍛煉，高脂飲食為主。查體：身高172cm，體質量85kg，體質量指數（BMI）28.7kg／m2，血壓115／80mm Hg，心肺腹無陽性發現。實驗室及器械檢查：血常規、肝功能、腎功能、血糖、血脂無明顯異常。胸部X線片未見異常。過敏原檢查陰性。肺功能檢查示通氣功能和彌散功能均正常。胃鏡檢查示：反流性食管炎，A級。食管pH值監測示：共記錄24 h，發現總反流次數約215次，長于5min的反流次數約8次，最長反流時間約28min，總反流時間158min。食管測壓示：食管下段括約肌靜息壓力5.5mm Hg，松弛壓力-12mm Hg，松弛率為55%。診斷：胃食管反流病合并食管外表現；反流性食管炎，A級。

2 臨床問題

針對患者臨床特點，采用PICO原則，將臨床問題轉化為可進行電子檢索的臨床問題：（1）有哪些導致反流加重的危險因素？（2）如何指導患者改善生活方式、調整飲食及減肥治療？（3）基于目前臨床證據，制定經濟合理的藥物治療方案；（4）病情控制后是否需要及如何維持治療？

3 證據檢索

3.1 檢索資源 檢索Cochrane圖書館（2011年第1期）、EMBASE（2000～2011年）、CNKI（2000～2011年）、MEDLINE（2000～2011年）及http：／／www.guideline.org（2004～2011年）。

3.2 檢索策略及結果 按照目前公認的證據強度高低，首先查找有關的臨床指南、系統評價、Meta分析、多中心大樣本隨機對照試驗。若沒有則逐級降低查找單個大樣本隨機對照試驗（RCT）研究、有對照但未用隨機方法分組的研究、無對照的系列病例觀察和單個病例等，最后檢索有無專家意見。研究對象限制為人類。系統評價首選Cochrane系統評價并參考療效評價文獻庫（DARE）對系統評價的整理評價。檢索主題詞為：gastroesophageal reflux disease，drug，treatment，extraoesophageal manifestations，cough，obesity，diet，lifestyle，RCT，meta-analysis，systematic review。最終納入6個臨床指南，11個系統評價／Meta分析和3個RCT。

4 證據適用性評價

4.1 導致GERD患者反流加重的危險因素 Yaghoobi等［1］認為在消化不良患者中，幽門螺桿菌的根除與新發GERD病例無相關性。然而隊列研究顯示，消化性潰瘍患者糜爛性食管炎發病風險可能提高2倍。Corley等［2］的系統評價結果顯示，BMI增加和GERD發病呈正相關，且相關性與BMI水平均呈階梯狀，支持體質量減少是治療GERD的評估標準之一，但尚需進一步評估。Cook等［3］的系統評價認為，體質量增加是GERD引起Barrett食管的間接因素之一，但BMI對GERD及漸進性Barrett食管病變沒有預測價值。

4.2 如何指導患者改善生活方式、調整飲食及減肥治療 美國胃腸病學會指南認為，盡管單純依靠改善生活方式及調整飲食未必能夠控制多數患者的癥狀，但生活習慣的改變對多數GERD患者是有益的［4］。Kaltenbach等［5］的系統評價結果顯示，減肥能夠顯著改善GERD患者內鏡檢查結果。目前無證據支持戒煙、禁酒及其他飲食干預可改善GERD。Bujanda等［6］的研究認為，肥胖、平臥、進食過快、煙草、酒精及鍛煉可以引起反流癥狀（包括胃灼燒和反酸），巧克力、酸味果汁、碳酸飲料和洋蔥可能會增加反流癥狀，而壓力及均衡脂肪飲食與反流無關，但尚缺乏前瞻性研究證據；飯后咀嚼口香糖、保持站立和睡前4h禁食可改善GERD患者反流癥狀。2008年美國胃腸病學會指南指出，生活方式改善可能有助于改善某些GERD患者反流癥狀，但目前尚無證據支持或不支持推薦所有GERD患者改善生活方式［4］。

4.3 制訂經濟合理的治療方案 美國胃腸病學會指南指出，抑酸藥物治療GERD方面，質子泵抑制劑（PPI）優于組胺受體拮抗劑（H2RA），H2RA優于安慰劑［5］。美國胸科醫師協會指南指出，對無GERD癥狀但考慮慢性咳嗽與GERD相關或慢性咳嗽且有GERD明顯癥狀的患者，推薦抗反流治療；GERD相關慢性咳嗽的治療推薦：飲食和生活方式改善；抑酸治療；在初始治療或前兩項治療療效差時應加用促動力藥［7］。亞太地區GERD處理共識意見指出，GERD患者需接受至少連續4～8周的初始PPI治療；在排除非GERD病因后，具有慢性咳嗽、喉炎及典型GERD癥狀的患者應予每天2次PPI治療［8］。Khan等［9］發現，PPI標準劑量與安慰劑療效相比，標準劑量PPI治療可顯著提高食管炎愈合度，且PPI治療效果優于H2RA或H2RA和促胃動力藥物聯合使用。Chang等［10］發現，PPI治療GERD相關慢性咳嗽在癥狀改善及咳嗽積分改善方面優于安慰劑。Szucs等［11］的多中心RCT結果顯示，埃索美拉唑20mg按需治療策略在校正的直接醫療成本方面低于埃索美拉唑20mg／d持續給藥治療策略，具有較好的成本效益比。

4.4 病情控制后的維持治療 國內GERD治療共識意見中，維持治療的方法包括：維持原劑量或減量、間歇用藥、按需治療［12］。醫師應根據患者癥狀及食管炎分級選擇維持治療藥物與劑量，通常嚴重的糜爛性食管炎（LA C～D級）需足量維持治療，非糜爛性胃食管反流病（NERD）可采用按需治療。H2RA長期使用會產生耐受性，不適用于長期維持治療。Donnellan等［13］發現在GERD維持治療中，PPI維持劑量與安慰劑相比，疾病復發比率（RR）為0.46（95%CI：0.38～0.57），PPI維持劑量與 H2RA相比，RR為0.57（95%CI：0.47～0.69）。長期治療可防止GERD癥狀發生和胃鏡下病變。盡管奧美拉唑長期治療可導致一定的不良反應，但療效最為顯著。H2RA則可用于奧美拉唑不耐受患者。在維持治療中，促胃動力藥物和硫糖鋁也優于安慰劑，但促胃動力藥物并不適合長期服用。PPI維持治療較H2RA更能有效避免糜爛性食管炎復發。

5 應用證據

根據以上證據，結合該患者基本情況、臨床診斷、治療目標，綜合考慮效益成本和治療效果，制定如下最適宜的治療方案。改善生活方式：抬高床頭、睡前3h禁食、避免高脂肪食物、戒煙酒、減少攝入可降低食管下段括約肌壓力的食物，進行體育鍛煉、減重。給予奧美拉唑20mg，2次／天，莫沙比利5 mg，3次／天。治療8周后患者慢性咳嗽、胃灼燒、反酸、胸痛癥狀消失，體質量較治療前下降3.5kg，未發生不良反應。復查胃鏡示：無糜爛性食管炎改變。繼續改善生活方式，藥物治療改為奧美拉唑20mg維持治療，按需給藥。隨訪至今未復發。

在循證實踐過程中，醫生應詳細閱讀文獻，查找當前最佳證據，并結合臨床經驗，與患者積極溝通，尊重其知情權和決定權，使其了解治療利弊，最終制訂了適合患者的最佳治療方案，療效較佳。

［1］Yaghoobi M，Farrokhyar F，Yuan Y，et al.Is there an increased risk of GERD after Helicobacter pylori eradication？：a meta-analysis［J］.Am J Gastroenterol，2010，105（5）：1007-1013.

［2］Corley DA，Kubo A.Body mass index and gastroesphageal reflux disease：a systematic-review and meta-analysis［J］.Am J Gastroenterol，2006，101（11）：2619-2628.

［3］Cook MB，Greenwood DC，Hardie LJ，et al.A systematic review and meta-analysis of the risk of increasing adiposity on Barrett′s esophagus［J］.Am J Gastroenterol，2008，103（2）：292-300.

［4］American Gastroenterological Association（AGA）Institute.American Gastroenterological Association medical position statement on the management of gastroesophageal reflux disease［J］.Gastroenterol，2008，135（4）：1383-1391.

［5］Kaltenbach T，Crockett S，Gerson LB.Are lifestyle measures effective in patients with gastresophageal reflux disease？an evidence-based approach［J］.Arch Intern Med，2006，166（9）：965-971.

［6］Bujanda L，Cosme A，Muro N，et al.Influence of lifestyle in patients with gastroesophageal reflux disease［J］.Med Clin（Barc），2007，128（14）：550-554.

［7］Irwin RS.Chronic cough due to gastroesophageal reflux disease：ACCP evidence-based clinical practice guidelines［J］.Chest，2006，129（1Suppl）：80-94.

［8］Fock KM，Talley NJ，Fass R，et al.Asia-Pacific consensus on the management of gastroesophageal reflux disease：update［J］.J Gastroenterol Hepatol，2008，23（1）：8-22.

［9］Khan M，Santana J，Donnellan C，et al.Medical treatments in the short term management of reflux oesophagitis［J／OL］.Cochrane Database Syst Rev，2007-04-18［2013-01-12］，http：／／www.ncbi.nlm.nih.gov／pubmed／17443524.

［10］Chang AB，Lasserson TJ，Kiljander TO，et al.Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials of gastro-oesophageal reflux interventions for chronic cough associated with gastro-oesophageal reflux［J］.BMJ，2006，332（7532）：11-17.

［11］Szucs T，Thalmann C，Michetti P，et al.Cost analysis of long-term treatment of patients with symptomatic gastroesophageal reflux disease（GERD）with esomeprazole on-demand treatment or esomeprazole continuous treatment：an open，randomized，multicenter study in Switzerland［J］.Value Health，2009，12（2）：273-281.

［12］中華醫學會消化病學分會胃腸動力學組.胃食管反流病治療共識意見（2007，西安）［J］.中華消化雜志，2007，27（10）：689-690.

［13］Donnellan C，Sharma N，Preston C，et al.Medical treatments for the maintenance therapy of reflux oesophagitis and endoscopic negative reflux disease［J／OL］.Cochrane Database Syst Rev，2005-4-18［2013-01-12］，http：／／www.ncbi.nlm.nih.gov／pubmed／15846653.