治療乳腺增生的中藥復方研究進展

徐英宏，張 嫻

乳腺增生是乳腺上皮和纖維組織增生，乳腺組織導管和乳小葉在結構上的退行性病變及進行性結締組織生長。可發生在青春期開始后的任何年齡階段，以中年婦女最常見，發病率一般為30%～50%。中醫認為，乳腺增生的病因大體歸結為沖任失調、肝氣郁結、痰凝血瘀三類。現代醫學研究認為，乳腺增生與內分泌功能紊亂、卵巢功能失調，致使體內雌激素(雌二醇，E2)、孕激素(孕酮，P)及垂體催乳素(PRL)等激素紊亂有關［1-3］。臨床治療證明中藥溫和有效，研究其療效及作用機制有著廣大的發展空間和實用價值。

本研究從治療乳腺增生中藥復方的藥效學、質量控制、物質基礎等方面，對治療乳腺增生疾病的中藥復方進行歸納與總結，提出目前對此類中藥復方的研究面臨的困難和需要解決的問題，為積極探索更為有效的治療乳腺增生疾病的藥物提供依據。

1 治療乳腺增生的中藥復方及療效

目前，中藥復方是治療乳腺增生的首選用藥。由柴胡、陳皮、川芎等制成的柴胡舒肝散治療肝郁氣滯所致的乳腺增生，可疏肝行氣理脾、活血止痛［4］，使乳房腫塊明顯縮小，減輕疼痛，總有效率為84.5%。柴青消痛顆粒由柴胡、青皮、香附等10味中藥組成，全方共奏疏肝理氣、散結止痛之功效，總有效率為92.4%［5］。海珠消癖丸以鹿角霜、香附為君藥治療乳腺增生，總有效率為96.67%［6］。活血通經消瘀巴布劑由當歸、三棱、莪術等中藥提取制成，經皮膚給藥治療乳腺增生，總有效率達93.7%［7］。陳愛煥用乳癖散結膠囊治療乳腺增生，應用當歸、柴胡等中藥調節肝臟功能，消除乳房腫塊和疼痛，總有效率為97%［8］。乳癖散結湯治療乳腺增生病的總有效率達90%以上［9］。由此可見，治療乳腺增生的中藥復方種類繁多，可運用不同劑型治療乳腺增生病，其中，主要是以柴胡、當歸、白芍、香附等活血化瘀、疏肝解郁的中草藥配伍治療，長期使用療效顯著且不良反應小，適合治療乳腺增生病。

2 中藥復方治療乳腺增生的機理研究

藥學工作者從內分泌學、病理組織形態學、血液流變學、鎮痛抗炎作用，以及對有關基因表達等多個方面，研究治療乳腺增生中藥復方的藥效，結合中醫治療原則，探討了中藥復方對該病的作用機理。

2.1 調節血液中激素水平 乳腺增生主要與人體內激素水平紊亂有關，雌二醇、孕酮、促黃體生成素和催乳素等激素在體內失衡可導致乳腺增生，調節激素水平是藥物的藥效之一。陳敬民等［10］和姚倩等［11］在研究中藥復方防治實驗性乳腺增生及機理時發現，中藥復方能顯著降低血清中雌二醇、孕酮、催乳素水平，這可能與調節ER和PR受體的表達有關。

2.2 對組織形態學的影響 中藥復方對乳腺組織增生具有一定的抑制作用，從病理組織形態學角度看，趙文靜等［12］對復方鹿花盤膠囊治療小鼠乳腺增生進行病理觀察，發現本品能抑制乳腺上皮增生，減少小葉和腺泡數目，減小腺泡腔和導管的平均直徑以及胞漿面積。洪素蘭等［13］研究肝舒樂片對乳腺增生病大鼠病理形態的影響，發現其能抑制乳腺小葉和腺泡增生，并減少間質。

2.3 對血液流變學的影響 中藥復方通過改善血液流變學指標，治療乳腺增生。孟祥云等［14］研究表明，乳疾2號能使實驗大鼠的高、中、低3個切變率的全血黏度降低，并能降低血漿黏度，同時降低紅細胞積壓。馮少華［15］研究表明，丹鱉膠囊可顯著加快模型小鼠耳廓血管的血液流速，同時可減輕模型大鼠靜脈血栓的濕重和干重，使大鼠全血粘度、血漿粘度降低。

2.4 鎮痛及抗炎作用 乳房疼痛和乳房腫塊是乳腺增生病的主要臨床表現，中藥復方可通過抗炎、消腫、鎮痛等作用對其達到治療效果。鎮痛作用:丹鱉膠囊可顯著減少醋酸致痛時小鼠扭體反應的次數及延長扭體反應出現的時間，并可顯著提高熱致痛時小鼠的痛閾值［15］;抗乳增生I號對小鼠扭體反應發生率具有不同程度的抑制作用［16］。抗炎作用:丁曉玲［17］應用青香乳康顆粒治療乳腺增生病，結果表明，本品能抑制小鼠棉球肉芽腫的形成，抑制率超過30%;能減輕二甲苯所致耳廓炎癥腫脹程度，炎癥抑制率＞40%。

2.5 對基因表達的影響 馬朝群［18］研究發現，補腎疏肝中藥復方能降低模型大鼠乳腺組織中P53、端粒酶、Oct4的表達水平，提示可能調節上述基因的表達。Yang等［19］研究表明，細胞周期蛋白D1調節孕酮受體表達而增強雌激素與孕酮的響應，從而控制乳腺增生。有報道，消癖湯能夠降低實驗大鼠乳腺組織 PCNmRNA、Bcl-2mRNA、VEGFmRNA的陽性表達水平，通過抑制大鼠乳腺組織細胞增殖、誘導凋亡和抑制腺體新生血管的形成來實現抑制大鼠乳腺增生的作用［20-21］。

目前，對于治療乳腺增生的中藥復方的藥效學研究已經較為全面，近年來，對基因表達的影響是研究的熱點，但其作用機理尚不明確，提示以后的科學研究應側重于藥效機理的探討。

3 治療乳腺增生中藥復方的質量控制

目前，關于治療乳腺增生的中藥復方的質量控制研究較少，大部分質控多為對1個或2個指標成分進行定量分析。劉英英［22］研究柴芩乳康顆粒的質量標準，采用薄層色譜分別進行了柴胡、黃芩、赤芍和白芍、佛手、花椒的定性鑒別。張怡［23］研究控制乳潔安質量的方法，采用薄層色譜法定性鑒別丹參素和阿魏酸，在定量方面主要采用紫外分光光度法和高效液相色譜法。那順白乙拉等［24］應用HPLC法測定乳癖消帖膏中丹皮酚的含量;徐國兵等［25］用RP-HPLC法測定乳癖消片中三七皂苷R1和人參皂苷Rg1的含量;姜清華等［26］用RP-HPLC法測定乳腺增生丸中柴胡皂苷a、d的含量。

隨著藥品檢測技術的發展，研究部門對檢測中藥復方質量標準有了更高的要求。中藥復方化學成分復雜，少則十幾種多則幾十種，僅用1個或2個指標性成分很難表達中藥復方多種有效成分共同發揮作用的整體性特點，無法全面、客觀地控制藥品質量。一個完善的中藥藥品質量標準，對防止中藥不良反應的發生是非常必要的［27］。

有效地控制乳腺增生中藥制劑的藥物質量對于提高藥效有重要意義，為了使乳腺增生用藥發揮更大的治療作用，必須研究出全面可行的質量控制方法。目前，指紋圖譜研究和同時測定中藥復方中多種有效成分的含量都是新興有效的方法。中藥指紋圖譜能多信息地反映中藥及其制劑中所含化學成分的種類與數量，進而對藥品質量進行整體描述和評價。近年來，中藥指紋圖譜作為控制中藥質量的方法之一，已越來越多地應用于中藥復方的研究，且得到認可。該技術是指某些中藥材或中藥制劑經適當處理后，采用一定的分析手段，得到的能夠標示其化學特征的色譜圖或光譜圖，是一種綜合的、可量化的鑒定手段。

中藥指紋圖譜是建立在中藥化學成分系統研究的基礎上，主要用于評價中藥材以及中藥制劑、半成品質量的真實性、優良性和穩定性。“整體性”和“模糊性”是中藥指紋圖譜的兩大特點，“整體性”能夠全面地反映中藥復方中所含的化學成分，可以有效地表征中藥的成分、數量及種類，不是孤立地通過某個峰作為質量評判標準，而是將中藥復方看成一個整體進行分析考察，避免了對一種或幾種成分定量研究的片面性;“模糊性”強調的是待測樣品與對照指紋圖譜之間的相似性，每一個樣品本身即存在差異，不能夠精確地進行測量分析。張新玲［28］在研究共有峰和變異峰率雙指標序列分析的基礎上建立了指紋圖譜雙指標等級序列模式識別方法，既具有雙指標序列的精細分辨能力，又可對性質極其相近的樣品進行準確的模式識別，全面控制了明目地黃丸、知柏地黃丸和六味地黃丸的質量。付妍［29］建立舒胸速釋微丸的HPLC指紋圖譜分析方法，研究三七、紅花、川芎飲片與舒胸速釋微丸指紋圖譜的相關性，標出16個共有峰，指認其中5個峰，為質量控制提供了完善的科學依據。同時測定中藥復方中多種有效成分，能更好地彌補指紋圖譜的不足，確定復方中存在的化學物質。Feng等［30］建立了一種簡單可行具有高準確度的方法，可同時測定益宮膠囊中10種活性化學成分，利用反相高效液相色譜和DAD檢測器，更為全面地建立了益宮膠囊的質量控制方法。Tang等［31］采用高效液相色譜法同時測定此復方中的8種主要生物活性物質，為全面研究大承氣湯的質量控制方法奠定了基礎。應用上述方法研究治療乳腺增生的中藥復方，能夠更全面準確地了解此類復方中具體存在的物質，為建立有效的質量控制方法奠定基礎。

4 治療乳腺增生中藥復方的物質基礎研究

目前，指紋圖譜研究還存在明顯的不足和嚴重缺陷，即存在指紋圖譜與藥效學脫節的問題。因此，對中藥復方物質基礎的研究更為重要。治療乳腺增生的中藥復方的物質基礎研究較為缺乏，尚未見此類文獻報道。探討中藥復方藥效物質基礎及作用機理成為當今學術界矚目的焦點問題。目前，對中藥復方藥效物質基礎的研究方法主要包括中藥化學物質組學、譜效關系研究、化學組學與生物組學、藥效差示血清色譜法、中藥復方血清化學、中藥復方血清藥理學等。近年來，一些新方法也逐漸應用于中藥復方的物質基礎研究，如細胞膜固相色譜、高通量篩選技術、色譜聯用技術等。

郭司群等［32］對地黃飲子的血清藥物化學進行研究，在家兔血清中發現9個血中移行成分，其中7個為新產生的代謝產物，2個為地黃飲子所含的原型成分，初步確定了地黃飲子的血中移行成分及代謝產物。王微［33］在黃芩指紋圖譜與藥效學量化數據的基礎上，采用灰關聯度分析方法，尋找指紋圖譜特征所代表的化學成分對藥效貢獻的大小。蘇薇薇［34］研究沙田柚的譜效學，認為沙田柚的止咳化痰作用是其內“化學成分群”共同作用的結果，依據關聯度的大小，確定了各成分對止咳作用貢獻的大小。馬建鳳［35］研究兩面針藥材抑菌譜效學關系，體現出兩面針藥材中氯化兩面針堿、白屈菜紅堿等活性成分，達到控制兩面針藥材品質和藥效的目的。

為了進一步研究乳腺增生中藥復方制劑的藥理藥效與作用機制，必須從其物質基礎入手，探討復方制劑的有效部位群與藥效的相互關系，利用藥代動力學、血清藥理藥物化學、血清指紋圖譜及譜效學關系等方法進行深入研究。

5 結論與展望

綜上所述，目前治療乳腺增生的中藥復方很多，其療效顯著且毒副作用較小，臨床應用較為廣泛。對于此類復方制劑的基礎藥效學研究已經比較全面，但是其質量控制方法比較單一，不夠全面，對于其物質基礎與藥效及作用機制的關系尚未見報道。筆者建議，在今后的研究中，藥效工作者對于此類復方制劑，應從全面的質量控制研究方法入手，應用目前較新的質量控制方法，如指紋圖譜的建立等，找到全面控制此類中藥復方質量的簡單、可行、準確的方法。要進一步研究此類復方的藥效機制，必須研究其物質基礎，找出真正發揮作用的活性物質，了解藥物在體內的吸收代謝過程，才能明確其作用的機制。但中藥復方成分復雜，諸藥配伍后新產生的化學成分不得而知，研究方法受限是目前研究的難點，有待于進一步研究，以尋找更為有效可行的方法。

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