新型冠狀病毒肺炎患者繼發感染的危險因素分析

韓晶 ，史麗霞，謝祎 ，黃淑萍，李建國，劉玲梅 ，邵世峰

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是一種以肺部病變為主、累及多臟器功能的新型傳染病，截至2020年3月25日，全國COVID-19重癥率在31.29%［1］。繼發細菌感染的肺炎使病情復雜化，延長病程，治療效果不佳。本研究通過回顧COVID-19病例資料，描述其流行病學、臨床特征，旨在分析COVID-19患者肺部細菌感染的影響因素，為臨床制定防治措施、改善患者預后提供依據與參考。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2020年1月21日—2020年3月25日天津市確診新型冠狀病毒肺炎出院患者136例，其中男73例，女63例，平均年齡（48.72±16.79）歲，輕型2例，普通型73例，重型50例，危重型11例。從天津市定點收治醫院信息系統查詢數據，收集患者臨床特征、基礎性疾病、合并癥、住院信息、治療、疾病轉歸等信息。其中，基礎疾病包括高血壓、糖尿病、冠心病、慢性肺部疾病、腫瘤。本研究經我院倫理委員會批準，所有受試者簽署知情同意書。

1.2診斷標準 按照國家衛生健康委員會辦公廳發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》的確診標準［2］，收治患者均為新型冠狀病毒核酸檢測陽性，并按患者臨床癥狀分為輕型、普通型、重型及危重型。本文將輕型和普通型患者合并為輕癥組，重癥和危重癥患者合并為重癥組。繼發細菌感染診斷標準：合格的下呼吸道分泌物、灌洗液、肺組織或無菌體液培養結果證實為肺部細菌感染，或微生物培養結果陰性但經抗生素治療有效，影像學診斷結合實驗室檢查結果、臨床癥狀符合肺部感染表現，最終臨床診斷為肺部細菌感染［3］。其中44例（32.35%）患者繼發細菌性肺炎（繼發感染組），92例為非繼發感染組。

1.3統計學方法 釆用Excel整理數據，SPSS 22.0軟件進行分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用2獨立樣本t檢驗，非正態分布的計量資料以中位數和四分位數［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或確切概率法。多因素Logistic回歸分析COVID-19患者繼發細菌感染的危險因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 繼發感染患者細菌培養結果 44例繼發感染患者標本共培養分離出5株致病菌，包括3株鮑曼不動桿菌（經藥敏鑒定結果顯示，3株鮑曼為非同源菌），1株嗜麥芽窄食單胞菌，1株肺炎克雷伯菌；21株為非致病菌（草綠色鏈球菌等），其余18例患者標本微生物培養未檢出。

2.2 2組臨床特征比較 繼發感染組年齡、合并基礎疾病比例高于非繼發感染組（P＜0.01）；住院情況方面，繼發感染組患者入院氧合指數（OI）＜400mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、高熱（體溫＞39 ℃）、重癥、合并急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、低蛋白血癥、心功能不全比例均高于非繼發感染組（P＜0.05）。治療方面，繼發感染組接受機械通氣治療、有創操作以及激素治療比例均顯著高于非繼發感染組（P＜0.05）。轉歸方面，3例死亡患者均合并細菌感染，繼發感染組住院時間長于非繼發感染組（P＜0.05）。見表1。

2.3 繼發細菌感染影響因素分析 以是否繼發細菌感染為因變量（是=1，否=0），結合單因素分析結果中有統計學意義的結果及臨床關注指標，將入院OI（＜400 mmHg=1，≥400 mmHg=0）、合并基礎疾病（是=1，否=0）、低蛋白血癥（是=1，否=0）、高熱（是=1，否=0）、激素治療（是=1，否=0）為自變量進行Logistic回歸分析。結果顯示，基礎疾病、激素治療、入院OI＜400 mmHg、低蛋白血癥是繼發細菌感染的獨立危險因素，見表2。

Tab.1 Univariate analysis of the epidemiological characteristics of secondary bacterial infection in patients with COVID-19表1 2組COVID-19患者的流行病學特征單因素分析

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of secondary bacterial infection in patients with COVID-19表2 COVID-19患者繼發細菌感染的多因素Logistic回歸分析

3 討論

Chen等［4］通過分析武漢市99例COVID-19患者的流行病學特征指出，重癥患者更易合并細菌感染。梁珀銘等［5］發現在武漢金銀潭醫院的139例COVID-19患者中有51.9%合并細菌感染。本研究納入的136患者中有32.35%合并細菌感染，同時繼發感染組患者重癥率高達77.3%，顯著高于非繼發感染組。而在鄒小靜等［6］的研究中危重癥COVID-19患者的繼發感染率為66.7%（10/15），與本研究結果一致。分析其原因，可能是由于新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）破壞了機體的防御機制和患者免疫功能，加之抗病毒藥物、抗生素的使用改變了機體正常菌群結構，導致繼發細菌感染的發生。

本研究結果顯示，合并基礎疾病、激素治療、低蛋白血癥、入院OI＜400 mmHg是繼發細菌感染的獨立危險因素。有基礎疾病的患者常存在免疫功能低下、菌群失調、腸道功能障礙等。有研究認為糖尿病［7］、高血壓［8］、慢性肺部疾病［9］是導致COVID-19進展和惡化的影響因素。本研究納入的患者中有47.79%合并基礎疾病，多為高血壓、糖尿病。體內代謝和血管異常可能會影響機體對病原體的反應［10］。高血脂和胰島素抵抗會促進晚期糖基化終末產物（AGEs）和促炎細胞因子生成，導致氧化應激活躍，這種炎性過程可能導致感染概率增高［11］。研究顯示，SARS-CoV-2感染人體的關鍵靶點為血管緊張素轉化酶（ACE）2［12］，病毒進入機體后下調ACE2的水平，使肺內的ACE和ACE2失衡，導致肺部的血管通透性增加，引發肺損傷［13-14］，增加患者細菌感染的風險。因此，在接診COVID-19合并基礎疾病患者時，應提早干預治療，預防患者繼發細菌感染。

COVID-19治療過程中激素應用比例在19%～22%［15-16］。激素治療可有效降低患者的炎癥反應、緩解呼吸困難、減輕肺損傷。在治療嚴重急性呼吸綜合征（SARS）或中東呼吸綜合征（MERS）肺炎患者時通常靜脈注射激素，但療效仍存在爭議，對于治療SARS-CoV-2 感染也存在爭議［15，17］。本研究發現，使用激素治療的患者，其繼發細菌感染的風險是未進行激素治療患者的2.403倍。這可能是由于激素的應用導致吞噬細胞的功能抑制，機體免疫力降低［18］，因此COVID-19患者應慎重使用激素，應用時注意激素劑量及時長。

低蛋白血癥可引起微循環障礙，導致重要器官灌注不足和多器官功能障礙。此外，血清白蛋白的減少可導致與抗體合成相關的各種酶減少，酶活性降低，導致免疫力下降和感染概率增高［19］。低蛋白血癥一般提示患者營養狀況較差，能量消耗增加，免疫力下降，容易造成細菌感染。在第七版診療方案中提及，COVID-19患者肺損傷的病理表現為不同程度的實變，病毒感染使肺部黏液分泌增多，阻塞氣道，出現缺氧［2］。缺氧會引起機體微生物紊亂，器官免疫功能降低，從而導致繼發感染概率增加。因此，對于入院OI＜400 mmHg的患者應積極化痰，及時氧療，糾正機體缺氧狀態，降低因繼發感染造成的死亡風險。

綜上所述，基礎疾病、激素治療、低蛋白血癥、入院OI＜400 mmHg是COVID-19患者繼發細菌感染的重要危險因素，臨床應對這些危險因素予以重視。對于收治的COVID-19患者，應加強營養，提高免疫力，預防細菌感染。對于感染風險高的患者及時干預，以改善患者預后。由于本研究是單中心小樣本研究，結果可能存在一定的偏差。