地西他濱聯合CAG治療老年急性髓系白血病的療效觀察

于錦香，蔡冬梅，王曉雪，梁 穎，張 蕊，顏曉菁，何 娟，李 艷

急性髓系白血病(AML)是老年惡性血液病的常見類型，治療效果差，原發耐藥、化療耐受性差及重要臟器并發癥是預后不佳的原因［1］。近年來，一種新的治療血液系統惡性疾病的藥物—地西他濱(Decitabine)相繼在歐美和我國上市。它是一種去甲基藥物，在骨髓增生異常綜合征(MDS)的治療中顯示出明顯優勢［2］，也為其治療其他血液腫瘤奠定了基礎［3］。但地西他濱單藥治療AML的療效并不樂觀，臨床有效率低于30%［4］。本研究在地西他濱的基礎上聯合老年髓系白血病常用的預激方案(CAG方案)治療7例老年AML，觀察其療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 7例均為我院2012年2-12月收治的住院患者。男5例，女2例，中位年齡66歲(61～77歲)。診斷依據張之南《血液病診斷及療效標準》［5］。其中 M23 例，M53 例，M61 例。初治5例，難治1例，復發1例。有4例染色體核型異常。見表1。

表1 7例老年AML臨床資料

1.2 治療方法 地西他濱15 mg/(m2·d)，qd，iv， d1-5;阿克拉霉素 10 mg/d，qd，iv，d3-6;阿糖胞苷10 mg/m2，q12h，ih，d3-9;G-CSF 300 μg，qd，ih，d0-9。白細胞＞20×109/L時停用G-CSF。開始治療前如白細胞過高，應用羥基脲使白細胞降至10×109/L以下，再應用地西他濱，以使其發揮更好的效果。同時保肝、保心、護胃治療。必要時輸血、輸血小板、白介素-11，抗感染及支持對癥治療。

1.3 療效 依據張之南《血液病診斷及療效標準》評價療效。

1.4 不良反應 依據WHO急性及亞急性化療藥物不良反應分度標準進行判定。

2 結果

2.1 臨床療效 7例患者中，2例在第1療程結束后即達完全緩解(CR)，其中1例繼續用藥3個療程，現仍處于完全緩解期，另1例繼續用藥1個療程后未按時鞏固治療，3個月后復發，再次應用原方案1療程，療效待評價。其余5例中，4例患者分別于第1～3個療程獲部分緩解(PR)，現仍帶病生存。1例無治療反應(NR)，疾病進展，最后死于肺內感染。

2.2 不良反應 7例患者用藥后均出現骨髓抑制，白細胞最低至 0.43×109/L，血紅蛋白達41 g/L，血小板計數最低為3×109/L，骨髓抑制最重時間為停藥后9～11 d，恢復期為停藥后12～17 d。骨髓抑制期間，3例患者出現不明原因發熱，2例出現肺內感染，1例出現肛周膿腫，經造血刺激因子及抗感染、支持對癥治療后感染控制，造血功能恢復，順利完成治療。7例患者均未出現明顯肝腎功能損害。1例出現輕度胃腸道反應，對癥治療后癥狀消失。

3 討論

AML是最常見的老年急性白血病類型，病因不明，發病率隨年齡增長而增加。標準的化療方案反應大，骨髓抑制重，并發癥多，老年人不易耐受。惟一能治愈本病的造血干細胞移植又受到年齡及配型的限制，5年存活率僅5% ～10%［6］。集落刺激因子(G-CSF)聯合小劑量阿糖胞苷和阿克拉霉素的預激治療方案(CAG方案)，由于蒽環類抗腫瘤藥物及阿糖胞苷的劑量較小，且化療同時予G-CSF支持，化療耐受性好，不良反應輕，是老年白血病的常用治療方案之一［7］。雖然近期治療反應率良好［8］，但長期生存仍不容樂觀。

近年來，隨著對血液系統惡性腫瘤研究的不斷深入，研究者發現，DNA甲基化在腫瘤的發生和轉化中起重要作用。基因啟動子關聯的CpG島的高甲基化能導致抑癌原因及其他關鍵基因的突變失活，導致腫瘤發生。啟動子基因P15的甲基化與骨髓惡性腫瘤有關。地西他濱又稱5-雜氮2'-脫氧胞苷，是一種2'脫氧核苷類似物，能不可逆地抑制DNA甲基轉移酶1(DNMT1)，使抑癌基因恢復正常去甲基化狀態，激活沉默失活的抑癌基因，抑制腫瘤生長，達到治療腫瘤的目的。由于地西他濱治療MDS的療效獲得認可，研究者將目光轉向其他類型血液病如 AML的治療。Cashen等［9］單獨應用地西他濱治療27例初治AML，20 mg/(m2·d)，連用5 d，4周為1個療程，有效率達26%，7%達形態學CR，4%獲遺傳學緩解。Scandura等［10］證實，在AML患者中，應用標準誘導方案(DA 3+7)前予地西他濱去甲基化預激治療具有安全性、可行性，57%獲CR，毒副作用與單用DA方案相似。以上研究表明，地西他濱可單獨或聯合應用于AML患者。結合老年AML的特點，本研究應用地西他濱5 d方案聯合CAG治療7例老年AML，效果良好。2例獲CR，1例為初治M6，第1療程達CR后繼續應用3個療程，現仍處于完全緩解期。另1例為難治M5，應用地西他濱1個療程即獲CR，繼續應用1個療程后未再鞏固強化治療。3個月后復發，再次應用地西他濱+CAG方案化療1次，療效待評估。有4例患者獲不同程度的PR，均帶病生存。1例M5患者療效不佳，疾病進展，因不同意再次化療，后期死于肺內感染。

地西他濱的不良反應主要集中在骨髓抑制和感染方面。本組病例中，所有患者均出現Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，患者出現發熱，肺內感染或肛周感染。經過積極抗感染、膿腫切開引流及支持對癥治療，均順利度過危險期，感染得到控制。因肺內感染死亡患者與應用地西他濱并無直接關系，而是由于后期疾病進展，并發肺內感染。本組病例血象恢復時間較慢(在停藥后12～17 d)，可能與多藥聯合及老年人骨髓恢復慢有關。地西他濱似乎對血小板恢復效果顯著。1例患者在第1療程停藥后12 d血小板開始回升，15 d以后迅速上升，第19天升至1 200×109/L。為預防血栓，本研究應用了羥基脲和抗凝藥物，第27天血小板恢復正常，但在第2～4療程中未再出現類似表現。地西他濱使血小板顯著升高的原因并不清楚，可能與其誘導非克隆性造血細胞分化成熟，促進巨核細胞生成有關。故在應用地西他濱過程中應密切監測血象變化，及時處理。本組病例中無1例出現地西他濱的其他嚴重不良事件，如心肌梗死、消化道出血、精神改變等。僅1例出現輕度胃腸道反應，對癥處理后癥狀消失，無1例出現肝腎功能及心功能損害。說明地西他濱聯合CAG方案治療老年白血病是比較安全的。

由于地西他濱上市時間較短，且價格昂貴，目前地西他濱治療老年白血病的病例并不多，相信隨著樣本量的增加和隨訪時間的延長，其安全性和療效將得到進一步證實。

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［1］陶皓珣，徐建民.CAG方案在難治性急性髓系白血病治療中的應用［J］.中國臨床醫學，2009，16(1):123-125.

［2］Kantarjian H，Issa JP，Rosenfeld CS.Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes;results of a phaseⅢ randomized study［J］.Cancer，2006，106:1794-1803.

［3］Kantarjian H，Oki Y，Garcia-Manero G，et al.Results of a randomized study of 3 schedules of low-dose decitabine in higherrisk myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia［J］.Blood，2007，109(1):52-57.

［4］Ravandi F，Kantarjian H，Giles F，et al.New agents in acute myeloid leukemia and other myeloid disorders［J］.Cancer，2004，100:441-454.

［5］張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準［M］.第3版，北京:科學出版社，2007:106-116.

［6］劉晶，馬軍.老年急性髓系白血病患者治療的新進展［J］.臨床血液學雜志，2009，22(9):511-514.

［7］陳鵬，陳惠仁，何學鵬，等.CAG方案治療初次誘導失敗的急性髓系白血病的療效［J］.實用醫學雜志，2011，27(17):3259-3260.

［8］陳懿建，張立群，李曉林，等.預激方案CAG治療老年初治急性髓系白血病的療效［J］.中南大學學報(醫學版)，2008，33(3):245-251.

［9］Cashen A，Schiller G，Larsen JS，et al.PhaseⅡstudy of low-dose decitabine for the front line treatment of older patients with acute myeloid leukemia(AML)［J］.Blood，2006，108:561.

［10］Scandura JM，Roboz GJ.Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AML［J］.Blood，2011，118:1472-1480.