各種大輸液包裝形式的特點和性能

曾艷，王博雅，趙程程，張文思，王雅葳，閆素英（首都醫科大學宣武醫院藥劑科，北京100053）

“大輸液”是“大容量注射劑”的俗稱，通常是指容量≥50ml并直接由靜脈滴注輸入人體的液體滅菌制劑，臨床上應用極為廣泛。輸液包材質量以及包裝形式直接影響患者用藥安全以及臨床使用的便捷性。目前大輸液市場主要為玻璃瓶、塑料瓶、非聚氯乙烯（PVC）軟袋塑料包裝及直立式聚丙烯（PP）袋包裝；非PVC軟袋包括雙管雙塞系統和單管單塞系統。本文通過檢索國內外相關文獻，對大輸液包裝的各種材質、形式的適宜性進行介紹。

1 大輸液包裝形式概述

大輸液的包裝從最早的全開放式到后來的半開放式，再到現在的全封閉式（見圖1），期間經歷170多年的歷史。目前國內大輸液包裝形式主要為玻璃瓶、塑料瓶、PVC軟袋、非PVC軟袋、直立式聚丙烯袋5種形式。由于PVC軟袋包裝在生產時為使產品包裝更加透明，需加入增塑劑鄰苯二甲酸乙酯，此增塑劑會溶入藥物被人體吸收，對人體造成傷害。故國家食品藥品監督管理局在2000年9月停止了對PVC軟袋包裝輸液生產線的審批，目前在輸液市場上所占份額極小，所以在本文中將不再對PVC軟袋包裝作重點敘述。

圖1 大輸液包裝形式的發展進程

2006年之前，我國玻璃瓶輸液市場占有率達70%以上，塑料瓶輸液和非PVC軟袋輸液占有率約為30%[1]。2010年我國大輸液銷量約為107億瓶（袋），其中塑料瓶輸液銷量居于首位，占總銷量的44%，玻璃瓶輸液占32%，非PVC軟袋輸液占18%，直立式聚丙烯袋輸液為5%[2]。在歐美等國家，軟袋、塑料瓶包裝的輸液產品已經成為市場主流，在美國達到90%，在歐洲達到70%，在印度也達到了50%以上[2]。塑料瓶、直立式聚丙烯袋包裝的輸液是未來市場主要增長點[3]。

2 大輸液包裝形式特點

2.1 玻璃瓶

玻璃瓶成本低，對藥物穩定性影響小，透明度好，直立式包裝形式便于護士操作。但存在許多問題：首先重量大，體積大，運輸不便；生產工藝復雜（洗瓶、灌裝、加膜、加塞、軋鋁蓋、滅菌等），耗費水資源，需要較多人力成本，瓶蓋可能發生松動，增加藥液污染機會；玻璃瓶易破損、在運輸過程中可出現不易察覺的脫片和裂縫現象；穿刺時膠屑易脫落，不溶性微粒可阻塞人體微循環；其半開放式體系，輸液時必須經通氣管路向溶液引入空氣產生壓力，增加空氣中的灰塵和微生物由此進入玻璃瓶污染輸液的機會[2，4]；可反復利用，增加了交叉污染機會，且不便于回收處理。

2.2 塑料瓶

塑料瓶包裝具有運輸方便和運費相對低廉的優勢，且隨著國內塑料瓶生產設備及配套的滅菌、灌裝設備的國產化，塑料瓶逐漸成為輸液包裝的主流方式之一[3]。塑料瓶輸液包裝技術，主要是以PP和低密度聚乙烯（LDPE）作為包裝容器的材料[5]。塑料瓶的優點是：重量輕，不易破損，有利于長途運輸；化學穩定性、阻隔性、密封性以及與藥物的相容性好，有利于藥液的長期保存，如玻璃瓶輸液只能存放1.5～2.5年，而PP瓶輸液可存放3～5年；生產周期縮短，生產效率提高，輸液生產過程中制瓶與灌裝在同一生產區域，甚至在同一臺機器進行，瓶子只需用無菌空氣吹洗，甚至無需洗滌直接進行灌裝；一次性使用，避免了舊瓶污染和交叉污染的情況；直立式包裝便于護士操作。但是仍然存在一些問題：半開放式的輸液方式，使用過程中仍需插入空氣針，需建立空氣通路，才能使藥液順利滴入，空氣中的微生物及微粒仍可通過空氣針進入輸液，對人體造成傷害；透明度不如玻璃瓶，不利于輸液澄明度檢查；熱穩定性劣于玻璃瓶，PP塑料瓶不耐低溫，遇冷易脆、開裂，聚乙烯（PE）塑料瓶不耐高溫，不能耐受美國FDA所要求的滅菌溫度（121℃）[4，6]。

2.3 軟袋

目前我國大輸液市場中軟袋包裝輸液產品均為非PVC軟袋包裝。非PVC軟袋的材質發展有兩個階段[7]。

聚烯烴復合膜為早期產品，由于其生產過程及本身性質的局限性，目前在制藥工業輸液劑中的使用正逐漸減少。目前被廣泛使用的是聚烯烴多層共擠膜，以3層結構為主：內層為完全無毒的惰性聚合物，化學穩定性好，不脫落或降解出異物，通常采用PP、PE；中層為致密材料，具有優良的水、氣阻隔性能，如PP、聚酰胺（PA）；外層主要是提高軟袋的機械強度，目前市場上軟袋所采用的材料通常有PP、PA等[8]。聚烯烴多層共擠膜軟袋的特點是制袋過程不使用黏合劑、增塑劑，并且膜材無溶出、不掉屑，為輸液軟袋的安全使用提供了保障；膜材易于熱封、彈性好、抗沖擊，溫度耐受范圍廣，既耐高溫（可在121℃下滅菌），又抗低溫（－40℃）；透明度高，利于澄明度檢查；化學惰性、藥物相容性好，適宜包裝各種輸液；不含氯化物，用后處理時對環境無害；生產工藝簡單、自動化程度高。另外，從膜生產工藝上要求，3層材料的熔點不同，從內到外逐漸升高，利于由內向外熱合，使其更加嚴密牢固，這也是優于PVC材料（高頻焊接由外向內進行）的一個方面。PP材料具有良好的水、氣阻隔性能，與各種藥液有很好的相容性，能保證藥液的穩定性。但膜材價格較高，并且專用的制袋、灌封設備多為進口，價格高昂，因此其生產成本高于其他包裝技術[9]。

非PVC軟袋包裝均采用密閉式輸液，自身具有平衡壓力，無需引入外界空氣便可維持人體循環的密閉系統，避免了空氣污染的風險。但在軟包裝液體插入輸液器通管中常有氣體存在，更換液體會出現輸液器滴壺中液體滴空，使輸液管下段進入大量氣體，如不及時處理有發生空氣栓塞的可能[10]。軟包裝輸液過程中，若袋內壓力過高時可出現藥液自通氣孔漏出現象，造成藥液浪費。部分輸液袋在插入輸液針頭后，輸液時液體沿此針頭外周滲漏，特別是反復插入時更易發生，造成藥液浪費。軟包裝袋易受擠壓，未排氣前若擠壓輸液袋，液體易進入輸液器，導致一次排氣難以成功，而且容易造成藥液浪費。目前軟袋包括單閥、雙閥（軟、硬），雙閥由于穿刺口細小，護士操作不便，在護理工作量較大時，易導致護士刺傷。

非PVC軟袋又分為單管單塞與雙管雙塞包裝。雙管雙塞非PVC軟袋輸液泵入時有標準的容積泵管路連接，且在中途加藥時雙管雙塞包裝專口專用使用方便、衛生，輸液泵入時勿需單獨配管與輸液泵管路配套，避免二次污染；玻璃瓶、塑料瓶、單管單塞非PVC軟袋需要另配輸液管才能與泵入管路配套。單管單塞接輸注管時空氣、細菌、病毒容易從已污染的輸注點進入藥液中，故雙管雙塞設計更合理、安全、可靠[11]。在國外，加藥操作在靜脈藥物配置中心（PIVAS）進行，雙管雙塞軟袋應用比較廣泛，但這種管口組建結構復雜，造價高，而國內應用單管單塞軟袋輸液較多。

2.4 直立式PP袋

直立式PP袋同多層共擠膜輸液袋一樣，可以采用密閉輸液的方式，無需導入外界空氣，有效地避免了二次污染。由于其可以直立擺放，和玻璃瓶和塑料瓶一樣，符合醫護人員的操作習慣，克服了多層共擠膜輸液袋不能直立擺放、配液操作不便等缺點，提高了護理工作的效率，適用性更強。其材料具有無毒、無味、化學穩定性好、耐腐蝕、耐藥液浸泡等優點，比其他材料更安全，適宜運輸和儲存。廢袋焚燒以后的分解物無毒性，避免了醫療垃圾對環境的污染和危害，是輸液行業的新技術成就[8]。

3 大輸液包裝形式性能比較

3.1 4種主要輸液包裝形式的一般性能比較

4種不同輸液包裝形式的一般性能比較[3，8-10]見表1。

3.2 不同輸液包裝形式對藥物的吸附性和相容性比較

目前在我國，大輸液的一項重要功能是作為其他藥物的溶媒，而不同輸液容器的材質對藥物的吸附性和與藥物的相容性存在著差異，影響著藥物的有效性和安全性。目前國內外有較多試驗比較各種輸液包材對藥物的吸附性和相容性。

表1 4種不同輸液包裝形式的一般性能比較

3.2.1 吸附性。藥物吸附與解吸附存在一個平衡過程，藥物吸附會受到輸液容器材質的影響，對藥品在不同輸液容器材質中的吸附性進行考察可為臨床合理選擇輸液容器及其他輸液器材提供試驗依據。

薛金華[12]研究發現大多數藥物如胺碘酮、川芎嗪、西咪替丁、克林霉素和地塞米松在非PVC軟袋及玻璃瓶包裝的輸液中穩定，絕大多數藥物48h內的含量變化均＜±5%，說明非PVC軟袋與玻璃瓶對這些藥物吸附很小；而PVC輸液袋對胺碘酮和氯丙嗪具有明顯的吸附性。這3種不同材質對頭孢呋辛鈉和頭孢他啶吸附性的區別不顯著。

聶新華等[13]發現PVC軟袋對胰島素、硝酸異山梨酯和硝酸甘油吸附較強，含量下降百分比與玻璃瓶比較具有統計學差異（P＜0.05）；在玻璃瓶中，硝酸異山梨酯和硝酸甘油含量為72.83%～81.86%，在非PVC軟袋中為96.86%～96.95%，含量下降百分比與非PVC軟袋比較具有統計學差異（P＜0.05）。楊應霓等[14]發現阿昔洛韋在PVC袋、非PVC 3層復合膜輸液袋及玻璃瓶中均較穩定，3組之間吸附性無顯著性差異。

另有報道[15]PVC材質的輸液袋對環孢素有較強的吸附性。隨著放置時間的延長，PVC對環孢素的吸附率增大，12h時最大吸附達38.66%，與同時間玻璃瓶比較具有顯著性差異（P＜0.05），應盡量避免使用。

有研究考察了非PVC、PP輸液瓶和玻璃瓶3種材質輸液容器對氟尿嘧啶[16]和鹽酸博來霉素[17]的吸附性。結果顯示，非PVC軟袋和玻璃瓶對氟尿嘧啶和鹽酸博來霉素無顯著吸附；而PP輸液瓶對這2種藥物均有吸附性，其中在以5%葡萄糖氯化鈉注射液為溶媒時對鹽酸博來霉素的吸附性最強。臨床使用這2種藥物時避免選用PP輸液瓶。

Beitz C等[18]比較了LDPE瓶、玻璃瓶及PVC軟袋對9種抗腫瘤藥的吸附作用，包含了常見的細胞毒藥物：卡鉑、卡氮芥、阿糖胞苷、達卡巴嗪、氟尿嘧啶、吉西他濱、美法侖、甲氨蝶呤及長春瑞濱。結果顯示卡氮芥于4℃下在玻璃瓶或LDPE瓶中均無吸附，室溫下在LDPE瓶中有輕微吸附，在PVC袋中吸附更多；達卡巴嗪和美法侖在3種容器中均有吸附，其他藥物濃度均未減少。結果表明，研究藥物在3種容器中均較穩定，但在玻璃瓶中有最佳的穩定性，其次為LDPE瓶和PVC袋。

3.2.2 相容性。Kambia NK等[19]將硝酸甘油、地西泮和氯丙嗪溶于5%葡萄糖或0.9%氯化鈉中，比較PVC軟袋和非PVC軟袋與這3種藥物的相容性。結果發現，在不避光的情況下存放8～48h后，在PVC袋中存放的3種藥物均產生沉淀，且含量減少；而在非PVC袋中的藥物含量無變化，也無沉淀產生。

另有紫杉醇與玻璃瓶或聚乙烯瓶的相容性研究[20]顯示：溶于5%葡萄糖中的紫杉醇不應在玻璃瓶或PE瓶（ECOFLAC?）中存放超過5d，因為有白色沉淀產生，降低了紫杉醇的濃度（與初濃度相比降低12%～83%不等）。

有研究[21]考察了溶于5%葡萄糖中的苯二氮類藥物分別與玻璃、PP、PVC容器的相容性，結果顯示在3種容器中分別于不同溫度下存放1個月后，玻璃和PP瓶中藥物的濃度并未下降，而在PVC包裝中藥物濃度下降一半甚至更多。

以上研究結果顯示，藥物在非PVC軟袋中穩定性最佳；其次為玻璃瓶和PP瓶，藥物在PVC袋的穩定性相對較差。在臨床使用中，需要根據藥物和溶媒合理地選擇輸液容器。

3.3 輸液開放系統和密閉系統對患者院內感染率的影響

臨床使用時由于軟袋的自收縮性，無需形成空氣回路，利用外界大氣壓的擠壓就可迫使藥液滴出，避免了開放式輸液方式的安全隱患，提高了輸液的安全性[22]。Tarriconel R等[23]比較了使用輸液軟袋和玻璃瓶的住院患者的中心導管相關性血行感染（CLABSI）的發生率，發現使用輸液軟袋的患者CLABSI發生率要顯著低于使用玻璃瓶輸液的患者。

3.4 各種包裝形式輸液殘液量的比較

輸液完成后輸液容器中殘液量的不同，會導致產生的藥液浪費量存在差異。Xin Zhou等[24]比較了不同輸液包裝藥液的殘液量，發現雙管輸液軟袋的殘液量低于同容量的玻璃瓶、塑料瓶，單管輸液軟袋的殘液量最大。當然殘液量的多少除了與各種輸液包裝形式的類別有關，也與輸液包裝設計的細節相關，如瓶口或袋口設計成漏斗狀的包裝殘液量較小。

4 結語

不同的輸液包裝形式有著各自的特點。經過文獻比較，塑料瓶使用呈明顯上升趨勢；非PVC軟袋使用優勢較大，但是價格卻顯著高于玻璃瓶和塑料瓶；直立式PP袋似乎兼具了玻璃瓶、塑料瓶、軟袋的眾多優點，但是引入市場的時間尚短，還需要更多的時間來證明其優勢。

[1] 佚名.大輸液包裝塑料化帶來的變局[J].中國包裝工業，2008（7）：38.

[2] 北京東方比特科技有限公司.中國大輸液產品市場結構報告：2011版[R].2011-05.

[3] 北京華夏仲景醫藥信息咨詢有限公司.大輸液制劑市場研究報告2011年版[R].2011-06.

[4] 劉會澤，林宇.輸液包裝改革狀況綜述[J].科技咨詢導報，2007（14）：209.

[5] 國家食品藥品監督管理局.國家藥品包裝容器（材料）標準：試行[S].2008-02-02.

[6] 韓方璇.國內大輸液軟包裝材料的現狀與發展[J].廣東藥學院學報，2000，16（4）：297.

[7] 廖躍華，孫懷遠，牛波.輸液包裝技術研究[J].包裝工程，2005，26（5）：242.

[8] 張欣，張文云.輸液包裝材料的現狀及發展[J].天津藥學，2011，23（4）：73.

[9] 佚名.塑料軟袋輸液包裝技術研究[J].中國包裝工業，2010（7）：56.

[10] 劉美玉，王蕾蕾，張喜峰.軟包裝輸液在臨床應用中常見問題分析及預防對策[J].中國醫藥指南，2010，8（30）：125.

[11] 馮雅琳.非PVC軟袋雙管雙塞輸液包裝的先進性、合理性[J].現代中西醫結合雜志，2008，17（22）：3496.

[12] 薛金華.3種不同材質輸液容器對8種藥物的吸附性研究[J].中國藥事，2009，23（12）：1205.

[13] 聶新華，閻翠環，陶金成.3種材質輸液容器對藥物的相容性及吸附性考察[J].中國藥房，2005，16（16）：1273.

[14] 楊應霓，李慶南，林振禮，等.阿昔洛韋在3種不同包裝輸液中的穩定性[J].中國現代應用藥學，2006，23（8）：809.

[15] 黃義昆，梁健成，馬善祥.聚氯乙烯輸液袋對環孢素的吸附性考察[J].中國藥房，2008，19（4）：298.

[16] 潘文.3種材質輸液容器對氟尿嘧啶的吸附性考察[J].中國藥師，2009，12（9）：1244.

[17] 潘文，黃天文，雷宇，等.3種材質輸液容器對鹽酸博來霉素A2和B2的吸附性考察[J].中國藥房，2012，23（1）：70.

[18] Beitz C，Bertsch T，Hannak D，et al.Compatibility of plastics with cytotoxic drug solutions：comparison of polyethylene with other container materials[J].Int J Pharm，1999，185（1）：113.

[19] Kambia NK，Dinea T，Dupin-Sprieta T，et al.Compatibility of nitroglycerin，diazepam and chlorpromazine with a new multilayer material for infusion containers[J].J Pharm Biomed Anal，2005，37（2）：259.

[20] Sautou-Miranda V，Brigas F，Vanheerswynghels S，et al.Compatibility of paclitaxel in 5%glucose solution with ECOFLAC low-density polyethylene containers-stability under different storage conditions[J].Int J Pharm，1999，178（1）：77.

[21] Valérie Sautou-Miranda，Evelyne Levadoux，Marie-Thérèse Groueix，et al.Compatibility of propofol diluted in 5%glucose with glass and plastics（polypropylene，polyvinylchloride）containers[J].InternationalJournalof Pharmaceutics，1996，130（2）：251.

[22] 鄭光輝，王立梅.非PVC多層共擠膜軟袋輸液包裝技術探究[J].河北化工，2011，34（3）：53.

[23] Tarriconel R，Torbica1A，Franzetti F，et al.Hospital costs of central line-associated bloodstream infections and cost-effectiveness of closed vs.open infusion containers.The case of Intensive Care Units in Italy[J].Cost Eff Resour Alloc，2010，8：8.

[24] Xin Zhou，Li-Hua Chen，Suo-Di Zhai.Influence of different intravenous injection containers on residual liquid volume and its economic impact[J].Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences，2010，19（2）：125.