文拉法辛合并米氮平治療持續性軀體形式疼痛障礙患者的療效

黃嘯 任致群 邵春紅 駱艷麗 季建林 林國珍

(1.復旦大學附屬中山醫院心理醫學科，上海 200032;2.上海市楊浦區中心醫院臨床心理科，上海 200090;3.復旦大學附屬華山醫院精神科，上海 200040;4.同濟大學附屬同濟醫院精神醫學科，上海 200065;5.傷害交通大學附屬瑞金醫院臨床心理科，上海 200025)

門診患者中約有40%的患者其主訴與疼痛相關。國際疾病分類第10版(International Classification of Diseases，10th Edition，ICD-10)將持續性軀體形式疼痛障礙(persistent somatoform pain disorder，PSPD)定義為各種部位的持久性疼痛，使患者感到痛苦或影響其社會功能，醫學檢查沒有發現任何器質性病變足以引起這類持久性疼痛癥狀。對于這類精神障礙，全科或者內科醫師雖常遇到但無從認識，而精神科醫師又不常遇到，故易延誤診斷和治療。對PSPD的認識及治療研究是當前會診聯絡精神醫學的一個重要課題。

目前抗抑郁藥主要被用于疼痛伴抑郁或焦慮的患者，然而已有證據［1］顯示，抗抑郁藥具有獨立于對情緒影響的止痛效果，抗抑郁藥的止痛療效也在不伴抑郁的慢性疼痛患者的治療中得到證實。本研究比較了文拉法辛合并米氮平與文拉法辛合并阿普唑侖治療PSPD的6周急性期療效及安全性，并評價了急性期有效患者維持6個月治療的療效。

1 資料與方法

1.1 研究設計 本研究為多中心、開放、隨機對照的臨床研究，研究對象為2011年1月—2012年9月上海5所綜合性醫院(復旦大學附屬中山醫院、上海交通大學附屬瑞金醫院、上海市楊浦區中心醫院、復旦大學附屬華山醫院、同濟大學附屬同濟醫院)精神/心理科就診的符合ICD-10關于PSPD診斷的門診患者。篩選合格的患者經清洗期按就診先后順序，采用隨機數字表法以1∶1的比例，隨機接受文拉法辛合并阿普唑侖或文拉法辛合并米氮平治療，分別于治療前及治療第1、2、4、6周的范圍內調整進行急性期治療評估。急性期治療有效的患者，再接受為期6個月的鞏固治療，觀察PSPD復發率。

1.2 一般資料 共計224例患者參與研究，其中196例患者完成研究(12例失訪，8例不能耐受治療而退出，6例違反協議應用其他抗抑郁藥，2例要求退出)。文拉法辛合并阿普唑侖組101例，其中男性42例(41.6%)，女性 59 例(58.4%);中位年齡(46.2 ±19.8)歲;平均病程(12.5 ±4.6)個月。文拉法辛合并米氮平組95例，其中男性41例(43.2%)，女性54 例(56.8%);中位年齡(49.6 ±21.3)歲;平均病程(14.2±6.4)個月。兩組患者入組時年齡、性別、病程均無統計學差異。急性期治療6周結束后，文拉法辛合并阿普唑侖組患者治療的平均劑量為(176.2 ±44.6)mg/d、(0.5 ±0.2)mg/d，文拉法辛合并米氮平組治療的平均劑量為(138.7±31.8)mg/d、(25.1 ±9.3)mg/d。

1.3 入組標準 患者入組標準如下:(1)年齡18～70歲;(2)符合ICD-10關于PSPD的診斷標準，病程大于6個月;(3)視覺類比量表(visual analoge scales，VAS)≥30 mm;(4)簽署患者知情同意書。排除標準:(1)疑似抑郁癥，漢密爾頓抑郁量表17項總分(17-item Hamilton depression rating scale，HAMD-17)≥18分;(2)近1個月內曾應用抗抑郁藥物;(3)嚴重或不穩定的軀體疾病;(4)懷孕。

1.4 評估指標 患者在治療期間由經過統一培訓的精神科主治醫師或以上職稱者進行量表評定。入組前用HAMD-17進行評分，排除抑郁癥患者，并用VAS量表評估疼痛癥狀，治療第1、2、4、6周結束后用VAS量表評估療效，同時記錄不良事件。VAS減分率≥50%為臨床有效。兩組之間以減分率為主要療效評估指標。

1.5 藥物應用 為期6周的急性期治療中，文拉法辛合并阿普唑侖組，第1周文拉法辛75 mg/d合并阿普唑侖0.4 mg/d，第2～6周根據患者的療效和耐受性，文拉法辛劑量可在75～225 mg/d的范圍內調整，阿普唑侖劑量可在0.2～0.8 mg/n的范圍內調整;文拉法辛合并米氮平組，第1周文拉法辛75 mg/d合并米氮平15 mg/n，第2～6周根據患者的療效和耐受性，文拉法辛劑量可在75～225mg/d的范圍內調整，米氮平劑量可在15～45 mg/n的范圍內調整。急性期文拉法辛合并米氮平組治療有效的患者，隨機進入原治療方案維持治療組或單用文拉法辛維持治療組，觀察疼痛的復發率。

1.6 統計學分析 采用SAS 9.2統計軟件，采用意向性分析原則分析數據。選擇混合效應模型處理重復測量資料，以藥物作為固定效應，受試患者作為隨機效應。在比較不同藥物在同一時間點的變量反應和減分率的差別時，采用最小均方(least square mean，LSM)方法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 急性期兩組VAS量表評分及減分率比較 治療第6周后，文拉法辛合并阿普唑侖組有效率為38.6%(39/101);文拉法辛合并米氮平組有效率為64.2%(61/95)，文拉法辛合并米氮平組急性期治療有效率顯著高于文拉法辛合并阿普唑侖組(P＜0.001)。VAS量表評分及減分率檢測結果顯示，第6周文拉法辛合并阿普唑侖組和文拉法辛合并米氮平組VAS量表評分較治療前均有顯著改善(P＜0.001);兩組之間減分率比較，第2周末文拉法辛合并米氮平組優于文拉法辛合并阿普唑侖組(P=0.023)，此優勢延續至第6 周(P ＜0.001)。見表1。

表1 急性期6周治療前后VAS量表評分及減分率比較

2.2 鞏固治療期評估 文拉法辛合并米氮平組PSPD急性期共有61例患者達到臨床有效，即治療6周VAS減分率≥50%。有效患者以1:1的比例，隨機接受文拉法辛單藥鞏固治療(停用米氮平)或文拉法辛合并米氮平鞏固治療6個月，各組復發率比較見表2。

表2 鞏固期6個月PSPD復發率比較n(%)

2.3 不良反應 文拉法辛合并米氮平組和文拉法辛合并阿普唑侖組急性期治療期間均未出現嚴重不良反應，兩組患者的主要不良反應發生率均無統計學差異。見表3。

表3 PSPD治療患者不良反應比較n(%)

3 討 論

中樞神經系統中去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺(5-HT)的改變被認為是抑郁癥和慢性疼痛的的病理生理學相關機制。5-HT和NE再攝取抑制劑(serotonin and norepinephrinereuptake inhibitor，SNRIs)文拉法辛緩釋劑是新一代的抗抑郁藥，在一定的劑量范圍，文拉法辛對5-HT和NE同時具有再攝取抑制作用;另一方面，文拉法辛對突觸后M受體、α受體以及H1、H2受體作用較弱，故與三環類抗抑郁藥相比不良反應更少。已有研究［2-9］顯示，文拉法辛對各種疼痛癥狀有效。

米氮平雖然不阻斷單胺能轉運體，但其通過α2受體拮抗作用使NE和5-HT釋放脫抑制，引起5-HT和NE釋放。本研究發現，急性期治療PSPD第2周末，文拉法辛合并米氮平對疼痛的改善優于文拉法辛合并阿普唑侖，且這一優勢延續到第6周。文拉法辛合并米氮平組共有61例患者臨床治療有效，在繼續的6個月的鞏固治療期間，維持文拉法辛合并米氮平治療且維持疼痛療效的占54.8%，高于單用文拉法辛維持治療組的36.7%(P＜0.001)。本研究結果提示，文拉法辛合并米氮平治療疼痛的起效速度及整體有效率均顯著優于文拉法辛單藥治療;在鞏固治療方面，維持急性期治療劑量更加有助于療效的維持，而不建議急性期治療后過早減少治療劑量。

本研究主要觀察了PSPD患者接受抗抑郁藥物治療的療效及安全性，不足之處在于未做安慰劑對照組，雖做了隨機區組，但未做雙盲對照，以后有待于加大樣本量并進一步觀察長期療效及安全性。

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