抗結核治療對中晚期妊娠結核病患者的嬰幼兒生長發育影響

韓丹 陳志飛 劉妍麗 梁軍 段瓊紅 阮漢利

我國妊娠結核病占妊娠婦女的2%～7%［1］，是影響母嬰健康的妊娠并發癥之一。一旦確診為孕期活動性結核病，抗結核化學治療（以下簡稱“化療”）則是首選的治療方法，然而對需要維持妊娠的患者來講，最擔憂的問題是藥物對嬰幼兒生長發育是否會帶來不良影響。國內文獻中缺少對妊娠結核病患者進行化療后嬰幼兒生長發育的專題報道，現將我所2005年5月至2011年8月住院的10例中晚期妊娠結核病患者中有隨訪資料的7例母嬰的臨床資料分析報道如下。

對象和方法

一、研究對象

選擇標準：（1）妊娠中晚期（妊娠14周至40周結束時）診斷為活動性結核病并接受抗結核治療者，共計10例。（2）繼續妊娠和分娩新生兒。對2005年5月至2011年8月符合以上標準并有隨訪結果的7例母嬰的資料進行分析，其余3例因電話停機或搬遷等原因失訪。7例患者沒有合并糖尿病、HIV感染等疾病。

（一）母親

年齡22～39歲，平均（28．71±6．73）歲。初治6例（根據痰Mtb培養藥敏結果結合抗結核治療效果，初治6例均為敏感患者），復治1例（耐RFP、S，低耐INH）。

1．結核病分類：根據中華人民共和國行業標準WS196－2001中的結核病分類，7例中血行播散性肺結核2例（其中1例合并繼發性肺結核、口腔及牙齦結核），單純結核性胸膜炎3例，繼發性肺結核合并喉結核及腸結核1例，單純淋巴結結核1例。

2．發病時間：中孕期（妊娠16～24周）6例，晚孕期（妊娠35周）1例。首次妊娠1例，再次妊娠6例。

3．臨床表現：（1）全身癥狀：發熱5例，盜汗3例。（2）呼吸道癥狀：咳嗽4例，胸痛3例，喘氣3例。（3）肺外癥狀：聲嘶1例，牙痛1例，腹痛腹瀉1例，發紺1例，頸部淋巴結腫大伴疼痛1例。

4．實驗室檢查：痰抗酸桿菌涂陽培陽1例，涂陰培陽1例，涂陰培陰4例，未查1例；3例結核性胸膜炎患者胸膜腔穿刺抽液檢查為滲出液，以淋巴細胞為主，腺苷酸脫氨酶（ADA）36．7～77．2U／L（動態法）。經菌種鑒定確定為結核分枝桿菌。

5．病理學檢查：1例淋巴結結核患者經頸部淋巴結穿刺結果證實為淋巴結結核。

（二）嬰幼兒

7例嬰幼兒中男5例，女2例，最后一次隨訪時，年齡2至72個月，分別為2、3、8、27、36、50、72個月。對于應隨訪多久和復查頻率，國內外研究沒有提及，部分專家觀點是隨訪到成年，頻率為12個月1次。

二、研究方法

（一）母親

1．記錄妊娠肺結核患者的病史（包括與肺結核有關癥狀、體征、月經及生育史），治療前后進行痰抗酸涂片、X線胸片檢查。記錄服藥情況、分娩情況、宮內胎兒（胎心率、胎動、宮高）情況。

2．抗結核治療方案：初治6例強化期化療方案為：HRE 3例，HREZ、HRZ、HZE各1例，復治1例強化期采用INH、PAS、PZA、Lfx、Pto聯合治療。根據懷孕前體質量計算藥物劑量：＜50kg者INH 0．3g、RFP 0．45g、EMB 0．75g、PZA 1．5g、PAS 8．0g；≥50kg者INH 0．3g、RFP 0．6g、EMB 1．0g、PZA 1．5g、PAS 8．0g、Lfx 0．6g、Pto 0．7g，均1次／d（表1）。

表1 7例患者妊娠期用藥種類及治療時間

3．療效評定標準：（1）細菌學：以連續2個月痰菌陰性且不再復陽為陰轉。（2）X線胸片：病變范圍以所有病灶相加后占有的肺野計算，病灶顯著吸收：病灶吸收≥原病灶的1／2；吸收：病灶吸收＜原病灶的1／2；不變：病灶無明顯變化；惡化：病灶擴大或播散。X線胸片由2位影像科專家進行雙盲評價和分析，存在的差異經共同討論確定診斷。

（二）嬰幼兒

1．觀察項目：（1）出生時：身長、體質量、阿氏評分、有無疾病和（或）外觀先天畸形，卡介苗接種情況。（2）出生后隨訪：身高、體質量、牙齒發育、動作、語言及心理發育，外觀有無畸形，聽力、視力色覺有無障礙。

2．評價標準：參照WHO對0～6歲嬰幼兒體格心智發育的評價標準，＞5歲幼兒行視力、色覺及聽力檢查，＜5歲者（年齡小不易配合），依據母親主訴判斷。

3．宮內結核病的診斷標準：1994年美國疾病預防控制中心Cantwell等對結核宮內感染的診斷標準定義為：（1）病變在出生后1周內發生；（2）原發性肝損害伴有肝內干酪樣結節或肝結核肉芽腫；（3）母親胎盤或生殖系有結核感染；（4）除外出生后各種途徑感染結核的可能性。

結 果

一、母親情況

結核病轉歸：7例患者癥狀緩解，痰菌陰轉，分娩前4例、分娩后2例X線胸片顯示病灶明顯吸收，另外1例為淋巴結結核，X線胸片表現正常。分娩情況：7例中足月產6例，早產1例（懷孕35周分娩）；順產6例，難產（剖宮術）1例；7例均無產后大出血及感染。

二、嬰幼兒情況

7例嬰幼兒全部存活，未感染宮內結核病，出生時均接種卡介苗，出生時情況見表2。

表2 妊娠結核病患者分娩的嬰幼兒出生情況

三、隨訪情況

隨訪觀察4個月至6年，母親結核病無復發，嬰幼兒情況見表3。

討 論

妊娠結核病患者接受化療是否影響胎兒生長發育或導致畸形，是醫生和患者最為關注的問題，也是妊娠患者推遲至產后治療或終止妊娠的主要原因。臨床上常因延遲治療導致患者病死率上升和胎兒早產、死胎的發生［2］，Bjerkedal等［3］報道未治療的孕婦早產率達23%～64%，Vallejo等［4］研究顯示未治療的母親和嬰兒死亡率達30%～40%。早期妊娠結核病患者在及時化療的同時終止妊娠比較安全，而中晚期妊娠患者則不然，終止妊娠面臨死亡風險比自然分娩要大得多，因此，探討中晚期妊娠患者化療的有效性和安全性，對母嬰健康和指導臨床用藥至關重要。

臨床已證實常規劑量下的INH、RFP、EMB、PZA、PAS為妊娠期活動性結核病治療安全性較大的藥物［5］，某些藥物如RFP有致畸作用，表現為腭裂、肢體殘廢、中樞神經系統病變等，這些僅在動物實驗妊娠早期出現，而RFP在人類使用中觀察無論對母親還是胎兒都是安全的［6］，尤其在妊娠中后期由于胎盤發育良好，胎兒器官功能也逐步生長發育健全，相對早孕來講不易受到藥物的損傷。本組治療方案含INH 7例（100．0%）、EMB 5例（71．4%）、RFP 5例（71．4%）、PZA 4例（57．1%）、PAS 1例（14．3%），出生時嬰兒均存活，無畸形，未感染宮內結核病，隨訪觀察各年齡嬰幼兒的心智、軀干四肢生長發育狀況與同齡嬰幼兒一樣，且無明顯聽力、視力損害及畸形發生，顯示了這些藥物對中晚期患者治療具有安全性，與文獻報道基本一致［7－10］。動物實驗表明，氟喹諾酮類藥物抑制軟骨發育，雖然在人體中尚未發現這種現象，但目前多主張妊娠婦女禁用。在一篇含1100例妊娠婦女的研究中，發現妊娠時期用硫胺類藥物者（其中4／5的患者在妊娠初期3個月用藥），發生中樞神經系統缺陷［11］。中國防癆協會臨床專業委員會建議妊娠婦女避免使用此類藥物，但在病情危重時，權衡利弊可以例外［5］。Lessnau等［12］報道1例妊娠晚期使用 Lfx、PAS、PZA、Cm、Cs治療的患者于35周分娩1名健康嬰兒，Tabarsi等［13－14］報道6例妊娠期使用 Lfx和（或）Pto等藥物治療的患者均分娩健康嬰兒，隨訪15～75個月，嬰幼兒生長發育正常，母親痰涂片和培養陰轉。本組用 Lfx、Pto治療1例（14．3%），分娩前治療5周，隨訪觀察嬰幼兒生長發育未見異常。

表3 妊娠結核病患者分娩嬰幼兒的隨訪觀察情況

合理的抗結核治療不僅使妊娠結核病患者得到與非妊娠結核病相同的治愈率［5］，且能明顯減少胎兒早產、死胎以及胎兒宮內結核病等發生。本組僅早產1例（14．3%），與正常妊娠分娩人群發生率相仿［15］，胎兒無畸形、死胎，未感染宮內結核病，這與采取正確及時的治療密切相關，因母體身體狀況迅速得到改善，為宮內胎兒提供了正常生長發育的良好環境。

中晚期妊娠結核病患者提前終止妊娠，必須實施人工引產或剖宮術，可能會因宮頸尚未發育成熟、出血、感染等因素增加母嬰死亡危險［5］，尤其是合并重癥結核病者。本組7例在抗結核治療同時繼續妊娠，并嚴密觀察母親及胎兒情況直至分娩，母嬰均健康生存，隨訪觀察嬰幼兒生長發育狀況良好。因此，對中晚期妊娠患者選擇有效合理的抗結核藥物治療，繼續維持妊娠至自然分娩對母嬰生命維護更為安全。

本研究顯示，實施合理的抗結核治療后，中晚期妊娠結核病患者的嬰幼兒生長發育未發生不良影響，但患者例數較少，有一定的局限性，尚待臨床進一步探討。

［1］何家榮．實用結核病學．北京：科學技術文獻出版社，2000：226．

［2］Ormerod P．Tuberculosis in pregnancy and the puerperium．Thorax，2001，56（6）：494－499．

［3］Bjerkedal T，Bahna SL，Lehmann EH．Course and outcome of pregnancy in women with pulmonary tuberculosis．Scand J Respir Dis，1975，56（5）：245－250．

［4］Vallejo JG，Starke JR．Tuberculosis and pregnancy．Clin Chest Med，1992，13（4）：693－707．

［5］馬玙，朱莉貞，潘毓萱．結核病．北京：人民衛生出版社，2006：463－470．

［6］Robinson CA，Rose NC．Tuberculosis：current implications and management in obstetrics．Obstet Gynecol Surv，1996，51（2）：115－124．

［7］李力，易萍．妊娠與哺乳期抗結核藥物的選擇．中國實用婦科與產科雜志，2008，24（6）：425－426．

［8］張杏怡．妊娠合并結核病的化學治療．醫藥導報，2000，19（1）：17－18．

［9］郭帥，呂艷，吳雪瓊，等．妊娠合并肺結核68例臨床分析并文獻復習．臨床肺科雜志，2010，15（3）：358－359．

［10］陳延年．妊娠合并肺結核38例臨床分析．中國煤炭工業醫學雜志，2009，12（3）：366－367．

［11］Schardein JL．Chemically induced birth defects．New York：Marcel Dekker，1993：378．

［12］Lessnau KD，Qarah S．Multidrug－resistant tuberculosis in pregnancy：case report and review of the literature．Chest，2003，123（3）：953－956．

［13］Tabarsi P，Moradi A，Baghaei P，et al．Standardised secondline treatment of multidrug－resistant tuberculosis during pregnancy．Int J Tuberc Lung Dis，2011，15（4）：547－550．

［14］Tabarsi P，Baghaei P，Mirsaeidi M，et al．Multi－drug resistant tuberculosis in pregnancy：need for more intensive treatment．Infection，2007，35（6）：477－478．

［15］樂杰．婦產科學．6版．北京：人民衛生出版社，2005：92－94．