可降解聚己內酯泡沫制備研究進展

劉 哲，朱光明，鄭曙光

（西北工業大學理學院應用化學系，陜西 西安710129）

0 前言

可降解泡沫塑料因其可循環再生性及可生物降解性而引起廣泛關注。目前，國內外學者對可降解泡沫塑料的研究與應用，主要集中于聚氨酯（PU）［1－6］、聚乳酸（PLA）［7－11］、PCL［12－14］、聚 酸 酐［15－16］、淀 粉［17］等 聚 合物，其中PCL泡沫因其具有良好的生物相容性、可降解性、良好的溶劑溶解性、易加工成型、較為優良的力學強度等特性而被廣泛應用于醫學領域，如人體組織工程支架材料［18－21］、軟 組 織縫合線［22］、可 控 釋藥物載體［23］等，其中，組織工程支架材料是用來為細胞和組織的生長提供適宜的環境，并隨著組織的構建而逐漸降解和消失，從而將新的空間提供給組織和細胞，它是組織工程學研究的熱點，具有廣泛的應用前景和潛在的巨大經濟效益，被許多國家列為21世紀最具發展潛力的產業之一。PCL泡沫的制備方法多樣，主要分為4大類：超臨界氣體發泡法、熱致相分離法、溶劑澆鑄／粒子瀝濾法及快速成型造型法。

1 超臨界氣體發泡法制備PCL泡沫塑料

超臨界氣體（CO2、N2或二者的混合氣）發泡PCL的原理為聚合物／超臨界CO2均相體系在熱力學不穩定作用下（壓力降低或者溫度升高）發生相分離，快速成核，然后經氣泡膨脹、冷卻固化定型得到PCL泡沫。根據制備方法及工藝的不同，又可以分為間歇成型法（又稱為批處理法）、擠出成型法，其中間歇成型法裝置簡單，可控性強，各種工藝參數與所得微孔結構參數之間的關系清晰，在PCL微孔發泡中最為常見。

1．1 間歇成型法

間歇成型法又稱批處理法，主要分為降壓法和升溫法兩大類，如圖1［24］所示，其基本原理是首先將一定量的超臨界氣體（CO2、N2等）溶于聚合物熔體中，經對流、擴散作用形成聚合物／氣體均相體系。隨后聚合物／超臨界氣體均相體系在熱力學不穩定作用下（壓力降低或者溫度升高）發生相分離，快速成核，然后經氣泡膨脹、冷卻固化定型得到泡沫塑料。

圖1 間歇成型法制備泡沫塑料的過程示意圖Fig．1 Schematic diagram of preparing cellular plastics by batch molding method

Jenkins［25］采用超臨界CO2在65℃下充分飽和PCL小球，隨后快速降壓制備出平均孔徑100～700μm、開閉孔相結合的PCL微孔泡沫，并研究了降壓時間對PCL泡沫泡孔結構及性能的影響。結果表明，隨著降壓時間的延長，PCL泡沫平均泡孔孔徑增大，由100μm升高至700μm，泡沫表觀密度降低，力學性能逐漸下降，DSC分析則發現PCL泡沫的結晶度（70%）相比未發泡PCL材料升高。研究表明可以通過改變降壓時間對PCL微孔泡沫的泡孔結構及力學性能加以控制。Karimi等［26］采用相同的方法制備出平均孔徑為10～1500μm的PCL泡沫，并研究了飽和壓力、溫度及降壓速率對PCL泡沫泡孔分布的影響。結果表明，降壓速率較快時（1MPa／s），泡孔孔徑尺寸分布較窄，大部分孔徑為180μm，泡孔孔徑分布函數在不同溫度下形狀相似，只有在較低溫度下分布寬度較窄；降壓速率較慢時（0．03～0．04MPa／s），初始發泡溫度則決定PCL泡沫最終的泡孔分布，在較高溫度下泡孔孔徑分布較寬，且沒有明顯的最高峰出現。

Salerno等［27］首先采用3種不同的冷卻模式（淬冷、中速冷卻、慢速冷卻）制備PCL及PCL／納米羥基磷灰石（nHA）試樣，并以超臨界CO2為發泡劑，在溫度范圍37～40℃，壓力范圍10～20MPa下充分飽和該試樣，隨后降壓制備微孔泡沫塑料，通過調節發泡參數，最終制備出具有開孔結構、孔隙率55%～85%、平均孔徑40～250μm、泡孔密度105～108個／cm3的PCL及PCL／nHA泡沫塑料，研究了熱歷史及發泡參數對泡沫泡孔結構的影響。結果表明，熱歷史對于超臨界CO2發泡PCL、PCL／nHA具有重要影響，冷卻速率越快，PCL、PCL／nHA泡沫孔隙率越大，泡孔孔徑分布越均勻；降壓時間（2～900s）越長，泡孔孔徑增大，孔徑分布均勻性變差，通過兩步降壓過程（在較高壓力下對試樣進行飽和，隨后緩慢降壓至中壓，待體系保持穩定后，再快速降壓至常壓）制備的PCL及PCL／nHA微孔泡沫塑料在組織工程領域中具有潛在的應用前景。

Salerno等［28］在此基礎上以NaCl為致孔劑、超臨界CO2／N2混合氣體為發泡劑，結合超臨界氣體發泡技術及反向模板技術制備出具有開孔結構、多尺度（微、納米尺寸）泡孔相結合的PCL及PCL／nHA泡沫支架，并通過改變NaCl含量、CO2／N2比例、nHA含量來研究多尺度泡孔PCL及PCL／nHA泡沫支架加工、結構、性能之間的相互關系。結果表明，隨著NaCl含量增加，泡沫支架孔隙率增加，泡孔開孔率增加，靜態壓縮強度降低；隨著CO2／N2氣體中CO2比例的增加，泡孔支架孔隙率增大，平均孔徑（微、納米尺寸）均有所升高，靜態壓縮強度略有降低；隨著nHA含量的升高，泡孔（納米尺寸）孔徑降低，親水性略有提高，此外，成骨細胞MG63的培養實驗表明多尺度泡孔PCL／nHA支架具有極好的生物相容性，表明其在骨再生領域具有潛在的應用前景。

間歇成型法制備的PCL泡沫可呈現開孔、閉孔、開閉孔相結合等多種泡孔形態，發泡參數如飽和時間、飽和壓力、降壓時間對泡孔結構具有重要影響，可以通過改變發泡參數對PCL泡沫的泡孔結構進行調節。

1．2 擠出成型法

Maio等［29］分別以超臨界CO2、N2及二者的混合氣為發泡劑，采用擠出發泡方法制備出具有開孔結構、平均孔徑20～200μm、密度0．05～0．30g／cm3的PCL微孔泡沫，并對比研究了超臨界CO2、N2及共混氣體對PCL的發泡特征。結果表明，與N2相比，超臨界CO2對PCL具有更優異的溶解性和更高的塑化效率，間歇成型及擠出成型中所需發泡溫度更低，得到的PCL泡沫具有更低的表觀密度及泡孔密度，超臨界CO2／N2發泡的PCL泡沫性能介于二者之間，可以通過改變CO2／N2的比例來控制泡沫塑料的泡孔結構。

擠出成型法制備的PCL泡沫一般呈開孔結構，嚴格控制發泡參數如CO2濃度、擠出壓力、口模溫度等可以得到預期泡孔結構的PCL泡沫。

2 熱致相分離法制備PCL泡沫塑料

熱致相分離（TIPS）技術的原理是在聚合物的熔點以上，將聚合物溶于高沸點、低揮發性的溶劑中，形成均相溶液。隨后降溫冷卻，在冷卻過程中，體系會發生相分離。這個過程分兩類，一類是固--液相分離（S－L相分離），一類是液- 液相分離（L－L相分離），PCL泡沫的制備過程一般屬于固--液相分離，泡孔結構一般為開孔結構。

Gercek等［18］將PCL溶解于四氫呋喃中，隨后將聚合物溶液置于－80℃下冷凍--干燥，PCL微球逐漸形成并相互積聚，最終制備出一種新型的、具有三維開孔結構的PCL支架，結構如圖2所示，并研究了聚合物溶液濃度對PCL支架泡孔形態及性能的影響。結果表明，當聚合物溶液濃度（w／v）由10%升至20%時，支架孔隙率由95．9%降至74．4%，微球直徑從50～70μm升至90～100μm，平均孔徑由35～40μm增大至45～70μm；親水性變化不大，相比作為原料的PCL疏水性增加；力學性能略微提高；降解速率加快；細胞親和性更為優異；試管細胞培養實驗表明牙周韌帶細胞可以在溶液濃度為20%的PCL支架上增殖，表明通過冷凍--干燥法制備的PCL支架作為人體組織修復材料具有獨特的應用前景。

圖2 冷凍干燥的PCL支架的掃描電鏡照片Fig．2 SEM micrographs for freeze dried PCL scaffolds

Tanaka等［19］以 含 水 的 1，4--二 氧 雜 環 己 烷（DIOX）為溶劑，采用類似方法制備PCL／左旋聚乳酸（PLLA）微孔泡沫，并研究了共混物溶液的相態特征及共混物泡沫的泡孔形態。結果表明，共混物溶液的相態特征與PCL及PLLA溶液的類似，但是共混物泡沫相比均聚物泡沫則呈現出不同的形態，且隨著共混物中組分相對含量的不同而發生變化。

Fabbri等［20］以碳酸二甲酯（DMC）或 DIOX為溶劑，采用固--液相分離技術制備出具有開孔結構、空隙率為88%～92%的PCL／生物玻璃（BG，以SiO2－Na2O－CaO－P2O5體系為基礎，具有特殊表面活性，植入體內后可增強與周圍組織相互作用的玻璃）泡沫支架，并研究了溶劑種類、PCL溶液濃度、BG含量對PCL泡沫泡孔結構及性能的影響。結果表明，DIOX作為溶劑制備的PCL泡沫支架具有更大的泡孔孔徑及更為規整的泡孔形態，且表現出更高的壓縮強度及硬度，PCL溶液濃度對泡孔形態及性能影響不大，引入BG則對泡孔規整度有一定破壞，但提高了泡沫的硬度及壓縮強度；細胞培養實驗表明由于PCL／BG支架的疏水性，細胞增殖能力較弱。Mohan等［21］采用低溫固-液相分離技術制備出開孔結構的PCL／PVA泡沫支架，隨后采用戊二醛作為交聯劑處理PCL／PVA支架得到具有半IPN結構的PCL／PVA泡沫支架，并研究了PVA含量對PCL支架的性能的影響。結果表明，加入PVA改善了PCL泡沫的親水性，其中PVA相對含量為50%時，PCL泡沫支架具有最佳的力學及膨脹性能，同時加入PVA還為PCL支架的RGD肽改性提供可能。

TIPS法可用于結晶性聚合物微孔濾膜的制備，而且TIPS法容易控制，可由TIPS法獲得多種微觀結構，如開孔、閉孔、各同向性、各異向性、非對稱等。

3 溶劑澆鑄／粒子瀝濾法制備PCL泡沫塑料

溶劑澆鑄／粒子瀝濾技術的原理是將聚合物溶解在適當的溶劑中，同時篩分獲得所需尺寸大小的致孔劑（一般為不溶于有機溶劑的NaCl、NaHCO3及部分可溶性高聚物）顆粒，將致孔劑顆粒均勻分散在聚合物溶液中，隨后將溶液澆鑄在適當模具中，待溶劑揮發后，用去離子水浸出聚合物中的水溶性致孔劑，即獲得具有開孔結構的聚合物泡沫塑料。

Ozkan等［30］以NaCl為致孔劑、二氯甲烷為溶劑，通過溶液澆鑄／粒子瀝濾技術，采用雙螺桿擠出／螺旋纏繞（TSESW）工藝制備出徑向方向具有分級（離散的或者連續的等級）孔隙率、孔徑分布、納米β-磷酸三鈣（β－TCP）含量的PCL／納米β－TCP泡沫支架，如圖3所示，隨后在PCL泡沫支架中實施了人胚成骨細胞的體外培養實驗，并對泡孔結構、β－TCP含量對PCL泡沫支架壓縮性能的影響及泡沫支架生物相容性進行了研究。結果表明，在其他泡孔結構不變的前提下，孔隙率增大，壓縮強度及模量減小；孔徑分布變化，壓縮強度及模量變化不大；納米β－TCP含量增加，結晶度降低，壓縮強度及模量增大；體外細胞培養實驗顯示PCL／納米β－TCP泡沫支架具有極佳的細胞親和性，表明PCL泡沫支架可用于修復人體較大的組織損傷，而雙螺桿擠出／螺旋纏繞（TSESW）工藝則為復雜的PCL泡沫支架的制備指明了新的方向。

圖3 雙螺桿擠出／螺旋纏繞過程及制備的典型的泡沫支架Fig．3 Twin screw extrusion／spiral winding progress and the typical foam scaffolds

Diba等［31］以NaCl為致孔劑、氯仿為溶劑，制備出開孔結構、孔隙率為90%、平均孔徑100μm左右的PCL／納米硅酸鎂石（MP）復合泡沫支架，并通過研究發現加入MP使得PCL泡沫支架壓縮強度增加，彈性模量升高，生物活性也得以提高，降解速率增大，表明可以通過改變MP的含量來調節PCL支架的各種性能。Wu等［32］則以NaCl為致孔劑，以二氯甲烷為溶劑，制備出開孔結構的PCL／MP泡沫，并研究了加入MP對PCL泡沫性能的影響。結果表明，加入MP改善了PCL的親水性，對泡沫孔隙率影響不大，但力學性能下降，體外降解實驗表明隨著MP含量增大，降解速率逐漸加快，可以通過改變MP含量調節PCL支架的降解速率。

Wang［33］以 NaCl為致孔劑，將PCL、nHA 及致孔劑等熔融混合模塑成型，隨后在水中瀝濾除去致孔劑，制備出具有開孔結構的PCL／nHA泡沫支架，并研究了加入nHA對PCL泡沫支架力學性能及降解性能的影響。結果表明，隨著nHA含量的增加，PCL泡沫支架壓縮模量逐漸降低，由24．48MPa降為2．69MPa，孔隙率基本不變，保持為70%，經過6個月的體外降解實驗，PCL／nHA支架的力學性能及泡孔結構基本保持不變，7d的細胞培養實驗表明PCL／nHA泡沫支架具有良好的生物組織親和性，表明其在骨組織工程方面具有巨大的應用潛力。Cannillo等［34］則以NaCl、NaHCO3為致孔劑，采用粒子瀝濾技術制備出開孔結構的PCL／BG泡沫支架，并對PCL泡沫支架的性能進行了研究。結果表明，BG含量對PCL泡沫支架的力學性能影響不大，瀝濾過程中BG與水接觸生成方解石，疏水性增加，降低了對細胞的親和性。

Liu等［38］以NaCl和聚乙二醇（PEG）為復合致孔劑，采用熔融模塑／粒子瀝濾技術制備出具有開孔結構PCL／nHA復合泡沫支架，并研究了致孔劑配比及PEG種類對PCL支架性能的影響。結果表明，致孔劑中PEG含量越小、相對分子質量越低，PCL支架中大孔（大于50μm）比例越大，力學性能越高，降解實驗中質量損失也越低，對細胞的親和性也愈佳，表明泡孔結構中大孔比例越高、泡孔連通性愈好，PCL泡沫支架表現出更好的力學性能及更高的生物親和性。

溶液澆鑄／粒子瀝濾法制備的PCL泡沫泡孔結構受NaCl含量及顆粒尺寸影響較大，泡孔內部相互貫穿，泡孔結構不規整。

4 快速成型造型法制備PCL泡沫塑料

快速成型制造法是近年來興起的一種制備聚合物泡沫支架的新技術，它將有限元模型分析與計算機設計及制造有機結合，可以制備泡孔結構預先設計和確定、結構復雜的聚合物泡沫，具有巨大的應用前景。其中又可分為4類：立體光刻法、3D印刷法、熔融沉積制造法與選區激光燒結法。對于PCL，主要介紹熔融沉積制造法及選區激光燒結法。

4．1 熔融沉積造型法

熔融沉積造型（FDM）技術的原理是利用熱塑性樹脂的熱熔性和黏結性，在計算機控制下讓熱塑性樹脂層層堆積成型。絲狀材料由送絲機構送進噴頭并在噴頭內加熱成熔融狀態，噴頭在計算機的控制下，按照模型的CAD分層數據控制的零件截面輪廓和填充軌跡作X－Y平面運動，同時將熔化的材料以較低的速度擠出并控制其流量，材料被選擇性的沉積在層面指定位置后迅速凝固，形成截面輪廓，并與周圍的材料凝結。一層截面完成后，工作臺下降一層的高度，再繼續進行下一層的沉積，直至完成整個零件或實體的制造。FMD方法無材料浪費，環境整潔，尤其制造薄壁空心零件時速度較快，材料價格比較較低，性價比較高。目前主要用于模具制造和醫療產品的加工。

Hutmacher等［36］采用FDM 技術制備出開孔結構、孔隙率為（61±1）%的PCL泡沫支架，并研究了兩種沉積模式下PCL泡沫支架的力學性能。結果表明：0／60／120°沉積模式下PCL支架在空氣中及37℃鹽溶液中的壓縮強度為分別為（41．9±3．5）MPa與（29．4±4．0）MPa，0／72／144／36／108°沉積模式下的PCL對應的抗壓強度則分別為（20．2±1．7）MPa與（21．5±2．9）MPa，表明3角度沉積模式下PCL支架具有更優異的力學性能；細胞培養實驗則表明PCL泡沫支架具有極佳的生物相容性，表明FDM作為一種設計和制造具有定制結構組織工程材料的新技術，具有廣闊的應用前景。

Jiang等［37］采用一種新的微沉積系統（MDS）技術制備出具有開孔結構、孔隙率為54．6%、X－Y平面平均孔徑716μm、z軸方向孔徑為116μm泡孔結構可控的PCL／HA泡沫支架，并研究了加入HA對PCL支架性能的影響。研究表明，HA含量從0升至40%時，吸水率由8%升至39%，壓縮強度由26．5MPa升至49．8MPa，并成功制備出具有開孔結構、泡孔貫通的人體下顎骨模型，表明MDS技術在制備結構可控泡沫塑料方面具有巨大的應用前景。

FDM技術是通過按照一定的模式層層沉積聚合物熔體來得到特定結構PCL泡沫支架的方法，要求原料為細絲狀熱塑性聚合物，MDS技術原理與之類似，但對原料形態并無要求，具有更強的可操作性。

4．2 選擇性激光燒結法

選擇性激光燒結（SLS）技術的原理是首先生成一個產品的三維CAD模型或曲面模型文件，將其轉換成STL格式，再從STL文件“切”出設定厚度的一系列片層，或者直接從CAD文件切出一系列的片層，這些片層按次序累積起來便是所涉及零件的形狀，隨后采用激光有選擇地分層燒結固體粉末，并使燒結成型的固化層層層疊加生成所需形狀的零件。其整個工藝過程包括CAD模型的建立及數據處理、鋪粉、燒結以及后處理等，具有工藝簡單、精度高、材料利用率高、適用于多種材料等優點。

Eshraghi等［38］采用SLS技術制備出具有一維、二維、三維正交直線泡孔結構的PCL泡沫支架，并對PCL固體、PCL泡沫支架的拉伸及壓縮性能的實驗測試和有限元模型分析進行研究。研究表明，PCL泡沫支架拉伸斷面孔隙率為56．87%～83．30%，拉伸強度為1．1 ～4．5MPa，拉伸模量為35．5～140．5MPa，拉伸屈服強度為0．76～3．2MPa；壓縮斷面孔隙率為51．1 %～80．9%，壓縮強度0．6～10．0MPa，壓縮模量12．1 ～14．9MPa，壓縮屈服強度0．42～4．25MPa，相比PCL固體力學性能下降較大；隨著孔隙率升高，一維泡孔分布PCL支架力學性能急劇下降，二維、三維泡孔分布PCL支架力學性能下降趨勢變緩；有限元分析表明PCL固體及PCL泡沫力學性能實測值與計算有效值吻合性極佳，表明可以通過SLS技術制備出具有定向泡孔結構、可預測力學性能的PCL泡沫支架。

Eosoly等［39］采用SLS制備出具有二維、三維泡孔結構的PCL／HA泡沫支架，并研究了加入HA和細胞培養對PCL／HA泡沫支架表面形貌及力學性能的影響。結果表明，加入HA對PCL面形貌影響不大，但改善了PCL的親水性，提高了其生物活性，在較低含量下（15%），細胞具有更強的代謝活性；細胞增殖則使PCL表面變得平滑，但對PCL泡沫支架的彈性模量影響不大，隨著增殖過程的進行，PCL壓縮強度先降低，2周后又恢復到未增殖前水平。Yeong等［40］結合選區激光燒結技術與計算機輔助系統（CASTS），制備出平均孔徑40～100μm、壓縮模量為345kPa的軟質PCL泡沫支架。細胞培養實驗表明C2C12成肌細胞在PCL中具有極佳的代謝活性，表明PCL軟質泡沫支架在心臟組織工程領域具有潛在應用價值。

SLS可采用多種原料，無須設計與制造支撐，也無須對制品進行后矯正，原料可重復利用，具有較大的發展潛力。

5 前景與展望

近20年來，國內外關于可降解醫用PCL泡沫材料進行了大量的的研究，也取得了卓越的成果：初步探索了PCL泡沫的制備方法，研發了PCL泡沫的生產設備，設計了相關的制備工藝，并初步研究了細胞在PCL泡沫支架中的增殖特征，制備了泡孔結構、形態、性能各異的PCL泡沫支架。然而，人體組織用PCL泡沫的臨床應用還遠未實現，泡孔結構的精確控制、泡沫力學性能的精確控制及與細胞增殖的關系、泡沫表面結構與細胞增殖的關系、細胞活性物質在PCL界面間的傳輸等問題還亟待解決，相關的生產設備與生產工藝也需要改進，相關理論也亟需豐富和完善，需要計算機、化學、生物學、機械等多學科通力合作以推動改領域的發展。

快速成型制造法包括立體光刻法、3D印刷法、熔融沉積制造法與選區激光燒結法等，是制備具有可控泡孔結構、可控性能、結構復雜的聚合物泡沫的有效方法，具有廣闊而美好的應用前景。

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