阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征及其合并冠心病患者血清膽紅素水平的變化及臨床意義

楊運(yùn)鳳，韋凡平，張 川，袁高輝，程震峰

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 (obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種發(fā)病率高且具有潛在危險性的慢性睡眠呼吸疾病，可導(dǎo)致心、腦、肺血管并發(fā)癥。研究表明OSAHS與冠心病 (CHD)密切相關(guān)，是CHD發(fā)病獨(dú)立的危險因素［1］，但其具體作用機(jī)制仍不清楚。血清膽紅素是亞鐵血紅素分解代謝產(chǎn)物，為一種內(nèi)源性的抗氧化物，可有效抑制脂質(zhì)尤其是低密度脂蛋白 (LDL)的氧化修飾，防止動脈粥樣硬化發(fā)生，降低CHD發(fā)生的危險性［2－3］，而OSAHS患者血清膽紅素水平明顯降低［4－5］。本研究通過檢測OSAHS及其合并CHD患者血清膽紅素水平的變化，旨在探討血清膽紅素在OSAHS合并CHD發(fā)病中的作用，為進(jìn)一步研究OSAHS促使CHD發(fā)病的機(jī)制奠定基礎(chǔ)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年我院 (市級三級甲等綜合性醫(yī)院)心血管內(nèi)科及呼吸內(nèi)科就診的患者。通過詳細(xì)詢問病史，并根據(jù)多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測結(jié)果，采用單純隨機(jī)方法隨機(jī)選擇OSAHS患者90例，其中男81例，女9例;年齡36～70歲;OSAHS的診斷符合2002年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。選擇的90例OSAHS患者中單純OSAHS患者 (OSAHS組)45例，OSAHS合并 CHD患者(OSAHS合并CHD組)45例，經(jīng)冠狀動脈造影確診為CHD，且OSAHS發(fā)病先于CHD，CHD診斷符合國際心臟病學(xué)會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化專題組制定《缺血性心臟病診斷的命名及標(biāo)準(zhǔn)》［7］。另選擇我院同期體檢健康者24例，經(jīng)詢問病史及行Stardust便攜式睡眠呼吸監(jiān)測儀初篩檢查排除OSAHS。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)感染性疾病、風(fēng)濕免疫性疾病、周圍血管病、凝血功能障礙、急性心肌梗死、先天性心臟病、原發(fā)性心肌病、腦血管病、甲狀腺疾病、肝腎疾病、惡性腫瘤及精神異常等患者;(2)近1個月內(nèi)接受胺碘酮、調(diào)脂藥、皮質(zhì)類固醇藥物等可能影響膽紅素、肝功能、血脂、血糖的藥物;(3)近期3個月內(nèi)有創(chuàng)傷、手術(shù)史。入選對象均簽訂知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測 應(yīng)用美國偉康公司Alice3多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測儀連續(xù)監(jiān)測3組入選對象睡眠至少7 h，檢測項目包括腦電圖、口鼻氣流、胸腹部呼吸運(yùn)動、脈搏容積血氧飽和度、體位及鼾聲，記錄分析睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù) (AHI)、最低動脈血氧飽和度 (SPaO2)、SPaO2＜90%占總睡眠時間百分比、平均最低SPaO2、睡眠呼吸障礙事件總時間占總睡眠時間百分比。

1.2.2 實(shí)驗室檢查 入選對象均采集清晨肘部靜脈血3 ml，經(jīng)蘇州貝克曼庫爾特試驗系統(tǒng)有限公司生產(chǎn)的DXC800全自動生化分析儀檢測分析血清總膽紅素 (TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素 (IBIL)、總膽固醇 (TC)、三酰甘油(TG)水平，試劑盒由蘇州貝克曼庫爾特試驗系統(tǒng)有限公司提供。檢測過程由專業(yè)人員嚴(yán)格按儀器及試劑盒說明書進(jìn)行，采血過程遵守?zé)o菌操作原則，并對檢測人員采取盲法。血清標(biāo)本均符合:(1)無溶血; (2)標(biāo)本清澈透明，離心去懸浮物;(3)血清標(biāo)本保存于－20℃冰箱中。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。計量資料符合正態(tài)分布且方差齊時以(±s)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析;不符合正態(tài)分布時以〔M(QR)〕表示，兩組間比較采用Mann－Whitney u檢驗，多組間比較采用Kruskal－Wallis H檢驗。雙變量相關(guān)性檢驗采用Spearman相關(guān)分析;多變量相關(guān)性檢驗采用多元線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組臨床資料比較 3組性別、年齡及吸煙、飲酒率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05);而體質(zhì)指數(shù) (BMI)、頸圍、TC、TG及高血壓和糖尿病患病率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，其中OSAHS組和OSAHS合并CHD組患者BMI、頸圍、TC、TG及高血壓和糖尿病患病率高于正常對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，而OSAHS組與OSAHS合并CHD組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 3組膽紅素水平比較 3組血清膽紅素水平為非正態(tài)分布資料且方差不齊，數(shù)據(jù)以〔M(QR)〕表示。3組血清TBIL及IBIL水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，其中兩兩比較差異亦均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05);3組血清DBIL水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表2)。經(jīng)相關(guān)性分析后發(fā)現(xiàn)，血清TBIL水平與DBIL水平及IBIL水平均相關(guān) (r值分別為0.477和0.914，P＜0.01，見圖1)。

表2 3組膽紅素水平比較〔M(QR)，μmol/L〕Table 2 Comparison of serum bilirubin levels among the three groups

圖1 3組TBIL水平與DBIL水平及IBIL水平的相關(guān)性Figure 1 Correlation of serum TBIL and DBIL or IBIL in the three groups

2.3 OSAHS組與OSAHS合并CHD組患者睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)比較 OSAHS組患者AHI、最低SPaO2、SPaO2＜90%占總睡眠時間百分比、平均最低SPaO2及呼吸障礙事件總時間占總睡眠時間百分比與OSAHS合并CHD組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表3)。

表1 3組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data among the three groups

表3 OSAHS組與OSAHS合并CHD組患者睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)比較Table 3 Comparison of sleep apnea monitoring indicators in groups of OSAHS and OSAHS+CHD

2.4 OSAHS組及OSAHS合并CHD組血清膽紅素與睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)相關(guān)性分析 進(jìn)一步分析TBIL、IBIL與睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果顯示，血清TBIL及IBIL與平均最低SPaO2均呈正相關(guān) (r值分別為0.253及0.227，P＜0.05)，未發(fā)現(xiàn)其與AHI、SPaO2＜90%占總睡眠時間百分比、呼吸障礙事件總時間占總睡眠時間百分比、最低SPaO2有相關(guān)關(guān)系(P＞0.05)。

2.5 多元線性回歸分析OSAHS組和OSAHS合并CHD組TBIL及IBIL與臨床資料間的相關(guān)性 采用多元線性回歸分析血清TBIL及IBIL與性別 (0/1:女/男)、年齡、BMI、頸圍、吸煙(0/1:否/是)、飲酒 (0/1:否/是)、高血壓 (0/1:否/是)、糖尿病 (0/1:否/是)、TC、TG相關(guān)性。結(jié)果顯示，TBIL與性別、高血壓相關(guān) (P＜0.05)，IBIL與性別相關(guān) (P＜0.05)，未發(fā)現(xiàn)兩者與其他臨床資料間有相關(guān)關(guān)系 (P＞0.05，見表4)。

表4 OSAHS組及OSAHS合并CHD組患者血清TBIL及IBIL與臨床資料間的相關(guān)性分析Table 4 Correlation of serum TBIL or IBIL and the clinical data of patients in the groups of OSAHS and OSAHS+CHD

3 討論

CHD作為影響人類健康的常見病、多發(fā)病引起人們?nèi)找嬷匾暎湮ｋU因素錯綜復(fù)雜，危險因素的控制對CHD的防治起到?jīng)Q定性的作用。現(xiàn)已知的傳統(tǒng)危險因素如年齡、性別、家族史、吸煙、高血壓、糖尿病及胰島素抵抗、高血脂、肥胖等在臨床研究已被重視并被積極進(jìn)行干預(yù)治療，但部分人群CHD發(fā)生率仍居高不下。近年來，隨著睡眠醫(yī)學(xué)的發(fā)展及對OSAHS認(rèn)識的不斷深入，大量的流行病學(xué)及實(shí)驗研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS亦是CHD的危險因素之一［1，8］。近幾十年對OSAHS引發(fā)和促進(jìn)CHD的機(jī)制在國內(nèi)外已進(jìn)行廣泛的研究，但兩者之間聯(lián)系的確切機(jī)制尚不完全清楚，氧化應(yīng)激是OSAHS引發(fā)CHD的可能機(jī)制之一［9］。OSAHS患者由于睡眠中反復(fù)發(fā)生上氣道阻塞，出現(xiàn)間斷的缺氧復(fù)氧過程，這類似于缺血再灌注過程中出現(xiàn)的病理生理改變，產(chǎn)生過多的活性氧 (ROS)，從而引起機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)改變。ROS可促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生，損害內(nèi)皮功能，且形成大量富含膽固醇脂的泡沫細(xì)胞沉積在血管壁，繼而促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。田盧峰等［10］研究也證實(shí)，重度OSAHS患者夜間心絞痛發(fā)作時均存在呼吸暫停，持續(xù)正壓通氣 (CPAP)治療后患者AHI下降，SPaO2上升，癥狀顯著緩解，夜間心絞痛癥狀消失。

膽紅素是體內(nèi)鐵卟啉類化合物如血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶、過氧化物酶等的降解產(chǎn)物，由于其分子所具有的卷曲結(jié)構(gòu)和不對稱性，能有效捕獲和清除氧自由基，被認(rèn)為是天然的具有抗氧化活性的生物還原劑。大量研究表明，血清膽紅素水平與CHD病情呈負(fù)相關(guān)［2－3，11］，體內(nèi)膽紅素水平降低時，抗氧化活性減弱，脂質(zhì)和低密度脂蛋白過氧化增多，促使冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化，從而導(dǎo)致CHD發(fā)生［12］。有趣的是，OSAHS患者體內(nèi)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物亦增多，抗氧化能力降低，其降低程度與患者病情密切相關(guān)［13］，過多的氧化產(chǎn)物可能導(dǎo)致OSAHS患者體內(nèi)膽紅素水平下降，事實(shí)上，已有研究表明OSAHS患者血清膽紅素水平降低［4－5］。本研究也發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，OSAHS患者體內(nèi)膽紅素水平降低，OSAHS合并CHD患者血清膽紅素降低更明顯。研究表明，無論是DBIL，還是IBIL，均具有較強(qiáng)的抗氧化作用［14］，亦有人認(rèn)為膽紅素的抗氧化性能可能與其血清存在形式有關(guān)。因此，本研究比較了正常對照組、OSAHS組及OSAHS合并CHD組間血清DBIL及IBIL水平，結(jié)果表明，3組血清IBIL水平均依次降低，而3組間血清DBIL水平無明顯變化，進(jìn)一步分析TBIL與DBIL及IBIL的相關(guān)性后發(fā)現(xiàn)，TBIL與IBIL相關(guān)程度明顯強(qiáng)于TBIL與DBIL的相關(guān)程度，說明3組間血清TBIL水平的下降主要表現(xiàn)為IBIL的降低，其具體原因有待進(jìn)一步研究。

為了明確OSAHS患者病情嚴(yán)重程度對血清膽紅素水平的影響，本研究分析了OSAHS組和OSAHS合并CHD組患者血清TBIL及IBIL與睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)間的相關(guān)性，結(jié)果僅發(fā)現(xiàn)TBIL及IBIL與平均最低SPaO2呈正相關(guān)，未發(fā)現(xiàn)其與其他睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)間有線性相關(guān)關(guān)系。與已有研究存在差異［4－5］，可能的原因:一是樣本量偏少，存在選擇偏倚;二是血紅素加氧酶－1(HO－1)通過增加血紅素的清除率和(或)增加其代謝產(chǎn)物鐵、膽綠素、具有血管擴(kuò)張活性的一氧化碳，可在疾病發(fā)生中發(fā)揮重要作用，OSAHS及合并CHD患者膽紅素水平低可能由于其HO－1活性低引起。另外，本研究通過多元線性回歸進(jìn)一步分析了OSAHS組及OSAHS合并CHD組患者血清膽紅素與臨床資料間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清TBIL水平與患者性別及高血壓相關(guān)，IBIL僅與患者性別相關(guān)。Lin等［15］研究發(fā)現(xiàn)膽紅素與CHD的關(guān)系只存在于男性，存在性別差異的原因可能是生活方式不同所致，如吸煙、飲酒、飲食等。臨床研究顯示，生理濃度范圍內(nèi)的膽紅素輕度升高與原發(fā)性高血壓的發(fā)生相關(guān)［16］，其原因可能是膽紅素誘發(fā)動脈粥樣硬化的一個臨床危險因素，與動脈粥樣硬化的形成密不可分［2－3］，而動脈粥樣硬化是高血壓的病理基礎(chǔ)。張名均等［17］研究發(fā)現(xiàn)吸煙組的膽紅素水平顯著低于非吸煙組，而且其CHD的患病率顯著高于非吸煙組，表明在CHD發(fā)病過程中，血清膽紅素水平與吸煙密切相關(guān)，本研究未發(fā)現(xiàn)血清膽紅素與吸煙相關(guān)關(guān)系，可能由于回憶偏倚、吸煙程度差異等引起。關(guān)于血清膽紅素與糖尿病、血脂異常、肥胖等的相關(guān)關(guān)系報道不盡相同，本研究中未發(fā)現(xiàn)其間的相關(guān)性。

總之，與正常對照組比較，OSAHS患者血清中膽紅素水平降低，在OSAHS合并CHD患者中降低更為明顯，血清TBIL水平下降主要表現(xiàn)為IBIL的降低，OSAHS組及OSAHS合并CHD組患者血清膽紅素的降低水平與夜間平均最低SPaO2呈正相關(guān)，與性別、高血壓相關(guān)。提示OSAHS病理生理過程存在膽紅素的異常代謝，異常代謝的膽紅素可能參與了OSAHS促CHD的發(fā)病過程，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。基于血清膽紅素檢測技術(shù)簡便、價格便宜，可作為OSAHS及CHD發(fā)生、發(fā)展的觀測指標(biāo)。

1 Dursunogˇlu D， Dursunogˇlu N.Cardiovascular diseases in obstructive sleep apnea［J］.Tuberk Toraks，2006，54(4):382－396.

2 Vítek L，Jirsa M，Brodanová M，et al.Gilbert syndrome and ischemic heart disease:a protective effect of elevated bilirubin levels［J］.Atherosclerosis，2002，160(2):449 －456.

3 Endler G，Hamwi A，Sunder－Plassmann R，et al.Is low serum bilirubin an independent risk factor for coronary artery disease in men but not in women? ［J］.Clin Chem，2003，49(7):1201－1204.

4 吳靜，劉業(yè)海.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清尿酸及膽紅素水平的臨床研究［J］.安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008，43(6):706－708.

5 鄧凱萍，張黎軍，楊城.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者間接膽紅素和尿酸水平的變化［J］.微循環(huán)學(xué)雜志，2007，17(2):35－36.

6 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南 (草案) ［J］.中華結(jié)核呼吸雜志，2002，25(4):195－198.

7 徐濟(jì)民.缺血性心臟病診斷的命名及標(biāo)準(zhǔn)——國際心臟病學(xué)會和協(xié)會/世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化專題組的聯(lián)合報 ［J］.國際心血管疾病雜志，1979，6:365－366.

8 孔霖，郭兮恒.冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的臨床特征 ［J］.國際呼吸雜志，2009，29(5):257－261

9 Takahashi K，Chin K，Nakamura H，et al.Plasma thioredoxin，a novel oxidative stress marker，in patients with obstructive sleep apnea before and after nasal continuous positive airway pressure［J］.Antioxid Redox Signal，2008，10(4):715 －726.

10 田盧峰，張醒，魏巍，等.經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣治療夜間心絞痛合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 ［J］.國際呼吸雜志，2007，27(5):327－328.

11 Novotny L，Vítek L.Inverse relationship between serum bilirubin and atherosclerosis in men:a meta－analysis of published studies［J］.Exp Biol Med(Maywood)，2003，228(5):568－571.

12 潘廣杰，常學(xué)偉，谷云飛，等.血清膽紅素及尿酸水平與冠狀動脈易損斑塊的相關(guān)性研究 ［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13(10):3370.

13 Lavie L，Vishnevsky A，Lavie P.Evidence for lipid peroxidation in obstructive sleep apnea［J］.Sleep，2004，27(1):123－128.

14 Siow RC，Sato H，Mann GE.Heme oxygenase－carbon monoxide signalling pathway in atherosclerosis:anti－atherogenic actions of bilirubin and carbon monoxide? ［J］.Cardiovasc Res，1999，41(2):385－394.

15 Lin R，Wang Y，Wang Y，et al.Common variants of four bilirubin metabolism genes and their association with serum bilirubin and coronary artery disease in Chinese Han population［J］.Pharmacogenet Genomics，2009，19(4):310－318.

16 Chin HJ，Song YR，Kim HS，et al.The bilirubin level is negatively correlated with the incidence of hypertension in normotensive Korean population ［J］.J Korean Med Sci，2009，24:S50－S56.

17 張名均，越太遷，丁懿.吸煙、低膽紅素血癥與冠心病的關(guān)系［J］.國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2006，27(9):844－845.