圍術期輸血與冠狀動脈旁路移植術后近遠期臨床結果的相關性

吳 慧，胡盛壽，鄭 哲，紀宏文，陳祖君，袁 昕，侯劍峰

隨著社會醫療水平的提高及人們對自身健康的重視，對疾病積極治療干預的認知不斷提高，手術量逐年增加，血源需求伴隨著手術的增加導致了嚴重的供需失衡，血源緊張已成為外科手術面臨的嚴峻問題。輸血是心臟手術中常見的治療，占外科手術15%～20%的心臟手術患者使用了80%的全部手術用血［1］，而心臟手術輸血比例高達25%～95%［2］。輸血具有增加攜氧能力、改善血液循環、提高血漿蛋白、增強免疫力和凝血功能的作用，同時輸血也存在風險，增加患者術后病死率、并發癥發生率［3－5］，降低遠期生存率［4，6－7］及生活質量［8］，尤其是當前國內血源緊張以及因輸血及其相關并發癥導致患者ICU停留時間、住院時間延長，從而導致住院費用明顯增加［9］，使得臨床醫生對于輸血的利弊權衡更加慎重。我們的前期研究已發現性別、年齡、體質指數 (BMI)、吸煙史、糖尿病史、病變冠狀動脈數量、術者經驗、體外循環、術前氯吡格雷 (波立維)使用為冠狀動脈旁路移植術 (CABG)患者圍術期血制品使用的獨立危險因素［10－11］。本文在前期研究基礎上繼續分析圍術期輸血與近期臨床結果、遠期終點事件發生的相關性，旨在為我國臨床血制品的使用提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取阜外心血管病醫院2006—2008年收治的行單純 CABG的全部患者 4 022例，其中男3 258例(81.00%)，女764例 (19.00%);平均年齡 (61.1±9.2)歲;常溫非停跳CABG患者2 429例 (60.39%)，體外循環CABG患者1 593例 (39.61%)?；颊咝g前常規停用阿司匹林、氯吡格雷7 d，予低分子肝素抗凝替代，并調整基本狀態，包括控制血糖、血壓、血脂、心率、戒煙3個月、改善貧血等。排除標準:同期行瓣膜置換術、先天性心臟病矯治術、左室室壁瘤手術、室間隔穿孔修補、心臟損傷修復、心臟腫瘤切除術、心房纖顫治療手術、起搏器植入術、主動脈瘤及其他大血管手術、聯合冠狀動脈介入手術、細胞移植、血栓清除、胸腺切除、冠狀動脈內膜剝脫術、冠狀動脈介入治療意外急診搭橋。

1.2 麻醉方案及術中、術后治療

1.2.1 麻醉 依托咪酯、芬太尼、維庫溴銨麻醉誘導，術中丙泊酚維持，常溫加用異氟烷吸入，術中間斷追加芬太尼及維庫溴銨。

1.2.2 肝素化標準 常溫下CABG靜脈注射肝素200 U/kg，使激活酶原時間 (ACT) ＞300 s，每40 min追加100 U/kg;體外循環下CABG靜脈注射肝素400 U/kg，使ACT＞480 s，每1 h追加200 U/kg。

1.2.3 術中治療 正中切口，選擇左乳內動脈、大隱靜脈、橈動脈為橋血管，搭橋 (3.4±1.4)支。

1.2.4 術后治療 術后均入心外監護室，早期丙泊酚鎮靜、呼吸機輔助呼吸、常規抗生素預防感染、血流動力學監測，必要時調整內環境、止血、循環支持治療，根據相關拔管流程，順利拔除氣管插管，平穩后轉回普通病房。

1.3 輸血標準 體外搭橋的患者術后將剩余的機器血回輸，所有患者術中使用cell saver(Autolog，美敦力)將血液洗滌后回輸。術中患者血紅蛋白 (Hb)≤60 g/L，術后ICU內患者Hb≤80 g/L輸注紅細胞，明確有活動性出血或者高度懷疑出血的情況下，可適當放寬標準。

1.4 分組及相關定義

1.4.1 分組 依據患者圍術期紅細胞的使用量分為3組:紅細胞未使用 (組Ⅰ，1 884例)、紅細胞使用≤4 U(組Ⅱ，1 355例)、紅細胞使用＞4 U(組Ⅲ，783例)。

1.4.2 術后主要事件 包括院內死亡、圍術期心肌梗死、二次手術、心搏驟?；蛐氖依w顫、卒中。院內死亡:指術后住院期間各種原因引起的死亡。圍術期心肌梗死:指術后典型的心電圖變化及心肌酶學指標升高，心功能進一步減低。二次手術:指因各種心臟及非心臟原因而二次開胸手術，包括出血、心包填塞、需心內按壓處理的惡性心律失?；蛐呐懦隽康拖?、血管橋閉塞、胸骨裂開、鋼絲切割、胸部切口愈合不良。心搏驟?；蛐氖依w顫:指術后住院期間不明原因心搏驟?；虬l生心室纖顫，導致心臟射血功能喪失，需要心肺復蘇。卒中:指術后出現的局限性或彌漫性中樞神經功能缺失持續超過72 h。

1.4.3 術后次要事件 包括住院期間二次進入ICU、二次氣管插管、氣管切開、肺部感染、術后低心排綜合征 (LCOS)、新發心房纖顫、持續昏迷≥24 h，腎衰竭、胃腸道并發癥。住院期間二次進入ICU:住院期間因意識、循環、肝腎功能、胃腸道、呼吸道等各種原因而需要再次進入ICU繼續治療。二次氣管插管:指術后各種原因引起的需要再次氣管插管呼吸機輔助呼吸。氣管切開:因氣管插管不成功或需要長期輔助通氣、痰液引流而行環甲膜穿刺置入氣管套囊。肺部感染:指術后新發生的肺部感染，臨床表現明顯，有影像學證據或痰培養結果陽性者。術后LCOS:指術后心排出量低下〔心臟指數(CI) ＜2.0 L·min－1·m－2〕，循環不穩定，需要較大劑量血管活性藥物維持，或需要行主動脈內球囊反搏 (IABP)輔助循環，或需要安裝心室輔助裝置。新發心房纖顫:指術后住院期間新發生的陣發性或持續性心房纖顫。持續昏迷≥24 h:指對言語、刺激無指令應答的昏迷持續超過24 h。腎衰竭:指術后血肌酐水平 ＞177 μmol/L且較術前肌酐水平增長至少62 μmol/L，并出現少尿或者無尿、需要或者不需要血液透析治療者。胃腸道并發癥:主要指胃腸道出血、腸梗阻等嚴重胃腸功能障礙。

1.4.4 遠期隨訪情況 遠期隨訪通過電話、信件或門診復查的方式進行，通過家屬或患者敘述及醫學資料記載證實死亡、主要心腦血管不良事件 (MACCE)。全因死亡:指患者出院后隨訪期間任何原因引起的死亡，包括神經系統、循環系統、腫瘤、感染等原因及原因不明死亡。MACCE:指出現心源性死亡、心肌梗死、再血管化、卒中其中一項或多項心腦血管并發癥的綜合評價指標。心源性死亡:指心臟性猝死、致死性心肌梗死、心力衰竭或其他心臟原因導致的死亡。心絞痛發作:術后患者再次發生胸骨后疼痛，硝酸甘油可緩解，心電圖有典型缺血性改變。因心臟病再次入院:患者術后因心臟原因再次住院治療，包括心律失常、心力衰竭、心肌梗死、心絞痛等。隨訪時間由患者出院開始，至死亡或2010年底研究結束。

1.5 統計學方法 采用SAS 9.1.3軟件進行統計學處理，計量資料以 ((±s)表示，多組間比較采用方差分析;計數資料比較采用χ2檢驗;圍術期輸血與遠期隨訪全因死亡、MACCE、心源性死亡、心絞痛發作、因心臟病再次入院的相關性分析采用Cox回歸生存分析;生存分析做Kaplan－Meier曲線，采用Log－Rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者臨床資料比較 3組患者性別、年齡、體質指數(BMI)、左心室射血分數 (LVEF)、術前血紅蛋白、術前血細胞比容、ICU停留時間、術后輔助通氣時間、體外循環時間、腦血管意外病史、吸煙史、糖尿病史、冠心病家族史、體外循環、圍術期使用IABP、術前使用氯吡格雷、術前使用阿司匹林、院內總并發癥發生率比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 3組患者院內臨床結果 3組患者術后主要事件院內死亡、圍術期心肌梗死、二次手術、心搏驟停或心室纖顫、卒中的發生率及次要事件發生率比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05，見表2)。

表1 3組患者臨床資料比較Table1 Comparison of general information in the three groups

表23 組患者CABG術后院內臨床結果比較〔n(%)〕Table2 Comparison of clinical outcomes during hospital stay after CABG in the three groups

2.3 圍術期輸血與主要事件及次要事件的關系 圍術期輸血與院內主要事件、次要事件的關系有統計學意義 (P＜0.05);其中組Ⅱ患者較組Ⅰ患者主要事件 (2.65倍)發生的風險增加;組Ⅲ患者較組Ⅰ患者主要事件 (38.18倍)、次要事件(1.46倍)發生的風險增加 (見表3)。

2.4 3組患者遠期隨訪結果 4 022例患者中院內死亡26例(0.65%)，失訪 27例 (0.67%)，成功隨訪 3 969例，占98.68%，隨訪時間0.6～3.6年，平均 (1.8±0.5)年。3組患者遠期隨訪全因死亡、心源性死亡發生率比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05)，而MACCE、心絞痛發作、因心臟病再次入院發生率比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05，見表4)。

表3 圍術期輸血與主要事件及次要事件的關系Table3 Relationship between perioperative blood transfusion with major events and secondary events

表4 3組患者遠期隨訪結果比較〔n(%)〕Table4 Comparison of long－term follow－up outcomes in the three groups

2.5 圍術期輸血與遠期隨訪結果的Cox回歸分析結果 Cox回歸分析結果顯示，圍術期輸血與MACCE、心絞痛發作、因心臟病再次入院間無關聯 (P＞0.05);而與全因死亡及心源性死亡間有關聯 (P＜0.05)，其中組Ⅲ患者較組Ⅰ患者全因死亡 (2.52倍)、心源性死亡 (3.64倍)的風險增加 (見表5)。

表5 圍術期輸血與遠期隨訪結果的Cox回歸分析Table5 Cox regression of perioperative blood transfusion and long－term follow－up outcomes

2.6 生存分析 各組間全因死亡及心源性死亡的Kaplan－Meier曲線見圖1、2，經Log－Rank檢驗，各組間差異有統計學意義 (χ2分別為7.68和20.15，P＜0.05)。

圖1 3組患者全因死亡Kaplan－Meier生存曲線Figure1 Kaplan－Meier survival curves of all－cause deaths in the three groups

圖2 3組患者心源性死亡Kaplan－Meier生存曲線Figure2 Kaplan－Meier survival curves of cardiac deaths in the three groups

3 討論

本研究是CABG后血制品使用單病種、單中心、多變量、大樣本的回顧性研究。相對于不輸血的患者，輸血易出現于高齡、女性、低BMI、吸煙、有糖尿病、冠狀動脈病變數量多、體外循環、術者經驗相對低下、術前氯吡格雷使用的患者中。圍術期血制品的使用增加了院內主要事件、次要事件的發生，其遠期隨訪全因死亡及心源性死亡的風險顯著增加，而MACCE、心絞痛發作、因心臟病再次入院的風險無明顯差異。

目前國內關于對心臟手術圍術期輸血的相關研究罕見，國外對心臟手術輸血治療大樣本量的相關研究也較少見。美國克利夫蘭心臟中心Koch等［12］對11 963例單純CABG的患者進行回顧性研究，發現輸血率為48.6%，輸血增加了術后死亡、腎衰竭、感染、LCOS等并發癥的發生。本研究中患者院內病死率為0.65%，單個并發癥發生率亦較低，因此人為定義主要事件和次要事件分析院內臨床終點事件與圍術期輸血的相關性。圍術期輸血與院內主要事件、次要事件的發生有相關性。

荷蘭埃因霍溫Catherina醫院心臟中心Van Straten等［7］對連續10年10 425例單純CABG的患者進行分析，平均隨訪5年，發現輸血能降低患者近、遠期生存率，紅細胞使用3 U以上遠期生存率顯著降低，且輸血相關的生存率下降持續至術后10年。本研究圍術期輸血與遠期全因死亡、心源性死亡相關，且輸血＞4 U的患者死亡的風險顯著增加，但輸血與遠期MACCE、心絞痛發作、因心臟病再次入院的發生無相關性。兩者的結果相似，均提示大量輸血與遠期死亡有相關性。

輸血相關的人類免疫缺陷病毒感染、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、寄生蟲等傳染病在規范化血液管理后已顯著降低［13］，但輸血相關急性肺損傷、感染、輸血反應等相關并發癥值得更加重視。心臟手術時體外循環、低氧、再灌注損傷等因素激發全身炎癥反應，人體有一種代償性的防御機制，即代償性抗炎反應與之相平衡，但輸血后異體白細胞抗體進一步激化了全身的炎癥反應，微血管的血流阻塞，從而出現組織缺氧、細胞代謝及功能頓抑，嚴重的可進展為多器官功能不全甚至死亡［14］，這或許可以在一定程度上從機制上解釋輸血增加近、遠期不良事件的原因。

輸血及輸血相關并發癥產生的治療費用、獻血的社會隱形費用以及輸血過程中的其他費用不菲。單純CABG圍術期輸血不僅增加了患者近、遠期臨床終點事件的發生，也顯著增加了患者的醫療費用，且患者術后生活質量低下［8］，英國Bristol心臟中心Murphy等［9］對連續7年8 598例單純CABG的患者進行分析，平均隨訪4年，發現輸血顯著增加患者感染及缺血相關并發癥、術后近遠期死亡、住院時間及費用。

本研究存在一定的局限:(1)非隨機雙盲的對照研究，因此一些未知變量可能影響結果;(2)單中心，但患者來自全國29個省市自治區，具有較為廣泛的代表性，也正是因為單中心的數據，故可大致消除對于手術適應證的掌握、術前準備、手術技巧及術后治療等較多混雜因素的影響;(3)術后近、遠期病死率及部分并發癥發生率相對較低，也可能導致假陰性的結果，本研究對這些觀察的終點事件進行定義，盡可能增加其指導意義;(4)未比較血制品的儲存時間;(5)輸血的具體時間不明確，不同時間段輸血對終點事件的意義無法分析。

圍術期輸血顯著增加了CABG后患者院內并發癥、主要事件、次要事件及遠期全因死亡、心源性死亡發生的風險，使用量＞4 U的患者風險更高。因此，建議盡可能減少不必要輸血。

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