血清基質金屬蛋白酶－9水平對急性非ST段抬高型心肌梗死合并糖尿病患者心功能及預后的評估作用研究

劉紫東，付 偉

急性非ST段抬高型心肌梗死 (NSTEMI)患者多為冠狀動脈多支病變，且大多數都合并有血糖代謝的紊亂，病死率高，常死于心力衰竭。纈沙坦在急性心肌梗死 (AMI)中的應用試驗 (VALIANT)亞組中糖尿病患者AMI后有心衰癥狀患者的1年病死率較非糖尿病患者增加40%～50%［1］。心室重構是決定心肌梗死患者心功能及其預后的主要因素之一［2－3］，心室重構是多因素參與的動態反應過程。心肌細胞外基質的變化是心室重構的重要原因，基質金屬蛋白酶－9(MMP－9)為參與心室重構發病機制的重要遞質［4］，但其對NSTEMI合并糖尿病患者心室重構有何種作用的相關研究較少。本研究通過測定NSTEMI合并糖尿病且成功行經皮冠狀動脈介入術 (PCI)患者血清MMP－9濃度，探究MMP－9在心室重構中的作用，分析其與心功能的相關性及對預后的影響，為有效治療糖尿病合并心肌梗死提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續入選2009年12月—2012年3月在我院CCU住院并成功接受PCI治療的老年NSTEMI患者108例，診斷標準依據2011年美國心臟病學會基金會/美國心臟協會(ACCF/AHA)非ST段抬高急性冠脈綜合征 (NSTE－ACS)的診療指南［5］:患者表現為急性胸痛不伴有持續心電圖的ST段抬高，而伴有持續或一過性ST段壓低或T波倒置、低平或假性T波正常化，或當時沒有心電圖改變;伴有心肌損傷標志物水平升高。術后即刻造影殘余狹窄＜10%，視為手術成功。其中合并糖尿病患者44例 (糖尿病病史≥5年)為糖尿病組，平均年齡為 (71±9)歲;非糖尿病組64例，平均年齡為(72±8)歲。另選同期因胸痛入院冠脈造影正常患者20例為對照組，平均年齡為 (70±10)歲。所選病例均排除未控制的原發性高血壓病、外周動脈粥樣硬化性疾病、腦卒中、嚴重肝腎疾病、感染性疾病、腫瘤、近期嚴重創傷、甲狀腺疾患。記錄所有患者的臨床資料。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 患者入院后均服腸溶阿司匹林、阿托伐他汀鈣、氯吡格雷以及血管緊張素轉換酶抑制劑或受體拮抗劑、β－受體阻滯劑、硝酸酯類。

1.2.2 血清MMP－9檢測 患者于PCI術后即刻采靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，取上層血清－20℃保存，采用上海迅達XD711L酶標儀使用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清MMP－9水平。試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司。對照組晨起空腹采靜脈血檢測血清MMP－9水平，方法同前，由相同人員操作。

1.2.3 超聲心動圖檢查 術后4周應用美國GELOGIQ－7彩色多普勒超聲心動儀測定左室舒張和收縮末期容積、左室舒張末直徑 (LVEDD)、左室射血分數 (LVEF)。

1.2.4 隨訪 通過門診及電話隨訪術后6個月主要不良心臟事件 (MACE)的發生情況，MACE包括:心源性死亡、再發心肌梗死、急性心力衰竭。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析，計量資料以 (±s)表示，兩組間比較應用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析和q檢驗;計數資料以頻數及構成比表示，組間比較采用χ2檢驗;對有相關趨勢的變量進行相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料比較 糖尿病組和非糖尿病組在心律失常、性別比例、預先PCI治療、吸煙、高血壓、左主干病變、高脂血癥、心肌梗死病史、心衰病史、心功能Killip分級≥2級方面差異均無統計學意義 (P＞0.05，見表1)。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較〔n(%)〕Table1 Comparison of the clinical data between two groups

2.2 血清MMP－9比較 患者術后及對照組MMP－9水平比較差異有統計學意義 (F=4.43，P=0.000)。糖尿病組、非糖尿病組與對照組比較差異均有統計學意義 (q值分別為3.54、3.01，P＜0.05);糖尿病組與非糖尿病組比較差異亦有統計學意義 (q=2.89，P＜0.05，見表2)。

2.3 心臟功能、預后比較 糖尿病組與非糖尿病組LVEDD、LVEF間差異有統計學意義 (P＜0.01)。6個月電話或門診隨訪MACE的發生情況:糖尿病組心源性死亡2人，急性心力衰竭入院5人，再發心肌梗死2人;非糖尿病組心源性死亡1人，急性心力衰竭入院4人，再發心肌梗死2人，糖尿病組MACE發生率與非糖尿病組間差異有統計學意義 (P＜0.05，見表3)。

表2 3組患者血清MMP－9水平比較 (±s，μg/L)Table2 Comparison of the level of MMP－9 in three groups

表2 3組患者血清MMP－9水平比較 (±s，μg/L)Table2 Comparison of the level of MMP－9 in three groups

注:MMP－9=基質金屬蛋白酶－9

組別 例數MMP－9對照組20 116±42非糖尿病組 64 466±138糖尿病組44 673±153

2.4 MMP－9與心功能相關性分析 相關分析顯示，糖尿病組MMP－9與 LVEDD呈正相關 (r=0.54，P＜0.01)，與LVEF呈負相關 (r=－0.63，P＜0.01)。

表3 術后4周兩組患者心功能及預后比較Table3 Comparison of cardiac function and prognosis in two groups after 4 weeks

3 討論

基質金屬蛋白酶 (MMPs)是一族對細胞外基質成分有特異降解作用的鋅依賴性蛋白水解酶。Fiotti等［6］觀察PCI術后的急性冠脈綜合征與穩定型冠心病患者發現，冠脈斑塊內MMP－9表達增多，急性冠脈綜合征患者血清MMP－9水平高于穩定型冠心病及正常人群，且與高敏C反應蛋白呈正相關，主要與炎性反應有關［7］，本研究中心肌梗死患者血清MMP－9水平高于對照組也證實了這一點。糖尿病組血清MMP－9水平高于非糖尿病組，說明糖尿病患者冠狀動脈炎性反應強，內皮功能紊亂。

NSTEMI患者冠狀動脈病變嚴重而廣泛，廣泛心肌缺血是引起心力衰竭的最主要原因，其中的機制包括通過誘導心肌細胞壞死、肥大、凋亡，致心肌重構以及細胞外基質沉積［8－10］，但是左心室功能在嚴重冠脈病變的人群中卻各不相同，原因值得探討。

心室重構是心力衰竭發生、發展的基本機制，心肌細胞外基質的變化是心室重構的重要原因。心肌中的MMPs可特異、高效地降解細胞外基質影響心室重塑。Kelly等［11］研究發現，AMI患者早期較高水平的MMP－9可表明在心肌梗死后的數周和數月可能出現較廣泛的左室重構。本研究糖尿病組、非糖尿病組血清MMP－9增高，糖尿病組MMP－9高于非糖尿病組，MMP－9高的原因與糖尿病心肌病變有關，近年來動物及臨床試驗證實心肌間質纖維化是糖尿病心肌病變的特征性病理改變。糖尿病心肌MMP－9表達及活性增高，降解細胞外基質增強，導致心肌細胞排列紊亂、纖維增粗，間質膠原沉積增多，各型膠原比例失調、排列紊亂，間質纖維化明顯，心肌僵硬度增加，心室順應性下降，使心室重構，心功能差［12］。糖尿病患者合并冠心病往往具有彌漫、多支、多處病變的特點，導致AMI后側支循環不佳，代償能力下降。Prasad等［13］發現糖尿病患者再灌注治療后微循環灌注明顯減低，可能與易發心衰有關。相關分析表明，糖尿病組血清 MMP－9水平與LVEDD呈正相關，與LVEF呈負相關，6個月隨訪MACE糖尿病組明顯高于非糖尿病組，提示AMI合并糖尿病患者血清MMP－9水平不僅可反映心衰患者心臟細胞外基質重塑，評價心功能，還可判斷預后。

本研究結果表明:(1)AMI患者PCI術早期MMP－9表達增加。(2)合并糖尿病患者血清MMP－9水平更高，對預測心力衰竭可能具有重要價值。(3)MMP－9水平越高，心室重構越嚴重，心功能越差，預后不良。抑制腎素－血管緊張素系統可有效控制左室重構已經被業界認可，但治療效果仍不盡如人意。本研究提示可以嘗試用MMPs抑制劑減輕心肌梗死后左心室重構，改善心功能及預后，尤其是在合并糖尿病患者中，但這還需要更多動物及臨床實驗支持。

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