中醫證候預測慢性乙型肝炎干擾素療效的臨床研究

張愛民 陳 鏗 譚行華 范慧敏 謝 敏 毛慧君

廣州市第八人民醫院中醫科，廣東廣州 510060

抗病毒治療是慢性乙型肝炎治療的關鍵，α干擾素是目前抗乙肝病毒的主要藥物之一。由于受病毒本身以及機體遺傳、免疫、環境等各方面影響，α干擾素治療慢性乙型肝炎患者的療效差異較大。HBsAg是HBV感染的特異性標志，HBsAg定量水平不僅能作為調整干擾素治療方案的有用指標，還對患者是否能夠獲得持久免疫控制具有預測價值。由于HBsAg定量不是每個醫院都能檢測，本研究擬通過觀察不同中醫證候的慢性乙型肝炎患者使用干擾素抗病毒治療后HBsAg定量水平變化，評價中醫證候作為干擾素治療慢性乙型肝炎獨立預測指標的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2010年1月～2012年1月診治的120例符合診斷標準的門診或住院慢性乙型肝炎患者，其中，男74例，女46例，年齡18～60歲，平均32.1歲。

西醫診斷符合《病毒性肝炎防治指南》并達到以下入選標準[1]：（1）HBsAg陽性且持續至少6個月以上，HBV-DNA定量均≥105IU/mL，未曾接受任何抗病毒治療者。丙氨酸氨基轉移酶（ALT）在2～10倍正常值之間，血清總膽紅素（TBil）小于 34 μmol/L 者；（2）年齡 18～60 歲；（3）知情同意者。排除合并感染HEV、HCV、HDV、HIV及梅毒等其他傳染病者；合并其他肝臟疾病，如酒精性、自身免疫性、遺傳及代謝性或膽汁淤積性肝病等疾病者；肝臟失代償表現和失代償期肝硬化者；有嚴重心、肺、腎、血液、糖尿病、甲狀腺疾病、精神神經系統等疾病者。

中醫診斷符合《病毒性肝炎中醫辨證標準》中濕熱蘊結、肝郁脾虛、瘀血瘕積、肝腎陰虛者。（1）濕熱蘊結：食欲不振，厭食油膩，脘腹脹悶，惡心嘔吐，尿少而赤，大便不調（或溏稀或干結），黃疸或有或無，若皮膚鞏膜黃染，色澤明亮者屬陽黃，色澤黯者屬陰黃，舌苔黃膩，脈濡滑。（2）肝郁脾虛：脅肋竄痛，胸腹脹滿，全身倦怠，四肢無力，納差便溏，時有太息，呃逆噯氣，舌質淡紅，苔薄白，脈沉緩或沉弦無力。（3）瘀血瘕積：兩脅刺痛、痛有定處，脅下痞塊，面色晦暗，面胸赤縷、紅掌，肌膚甲錯，婦女閉經或行經夾瘀塊，舌質紫暗，或有瘀斑或舌下青筋怒張，脈沉弦細澀。（4）肝腎陰虛：咽干舌燥，頭昏耳鳴，兩目干澀，手心灼熱，心煩失眠，腰膝酸軟，兩脅脹痛，午后潮熱，大便干結，舌質紅或絳，少津，少苔或無苔，脈弦細數[2]。

1.2 治療方法

選擇符合入組標準的慢性乙型肝炎患者120例，按中醫辨證分型分為濕熱蘊結組、肝郁脾虛組、瘀血瘕積組、肝腎陰虛組4組，每組各30例。所有患者均接受聚乙二醇干擾素α-2a注射液（Pegasys）（上海羅氏制藥有限公司）治療，每次180 μg，每周1次，腹部或大腿皮下注射，療程48周。觀察記錄各組停藥后24周的各項研究指標。

1.3 觀察項目

1.3.1 中醫證候 治療前及治療后每12周及停藥后24周記錄中醫證候。

1.3.2 實驗室檢測指標 （1）治療前：①生化學指標，包括ALT、AST、膽紅素、清蛋白及腎功能；②血常規、尿常規、血糖及甲狀腺功能；③病毒學指標，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA的基線狀態或水平；④50歲以上患者行心電圖檢查；⑤自身免疫抗體；⑥育齡女性行尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測。（2）治療過程中：①開始治療后的前4周，每1～2周檢查1次血常規，以后每4周檢查1次，直至治療結束；②開始治療后每4周1次檢查肝功能，連續3次，以后每12周1次；③病毒學指標，治療開始后每12 周檢測 1 次 HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe 和 HBVDNA；④每12周檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規等指標；⑤每12周評估精神狀態，對出現明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，立即停藥并密切監護。（3）治療結束后：觀察記錄停藥24周的生化學指標、病毒學指標，包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe 和 HBV-DNA 水平。

1.3.3 肝功能檢測 采用奧林巴斯5400全自動生化儀；HBsAg、抗-HBs和抗HBc定量檢測采用Elecsys法，試劑由Roche公司提供；HBV-DNA含量采用定量PCR技術測定，應用1 109微電腦自動基因擴增儀，試劑盒由洛陽華美公司提供。HBV-DNA轉陰的定義為HBV-DNA低于檢測下限值（500 IU/mL）。所有檢測指標均由廣州市第八人民醫院傳染病研究所測定。

1.4 療效判斷標準

α干擾素治療療效判斷標準：治療后ALT恢復正常，HBV-DNA定量檢測低于檢測值為有效；余為無效。

1.5 統計學方法

用SPSS 13.0軟件包進行統計學分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。計數資料用χ2檢驗，兩兩比較用Bonferroni法，修正檢驗水準，臨界值 α/n=0.05/6，以 P<0.008為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究完成情況

本研究114例患者完成療程，其中，男85例，女29例，年齡 18～56 歲，平均（36.7±15.4）歲，病程 3～20 年。各組患者性別、年齡、病程、病情輕重比較差異無統計學意義，具有可比性。

2.2 各組療效分析

濕熱蘊結組：有效15例，無效13例；肝郁脾虛組：有效19例，無效10例；瘀血瘕積組：有效9例，無效19例；肝腎陰虛組：有效9例，無效20例。

2.3 4組患者治療后ALT復常率

4組患者治療后ALT復常率見表1，肝郁脾虛組、濕熱蘊結組、瘀血瘕積組、肝腎陰虛組各組在治療第12、24、36、48周比較差異無統計學意義。在停藥24周時各組比較差異有統計學意義，肝郁脾虛組ALT復常率高于肝腎陰虛組。

表1 患者ALT復常率[n（%）]

2.4 患者血清HBV-DNA低于檢測值率

4組患者治療后HBV-DNA低于檢測值率見表2，肝郁脾虛組、濕熱蘊結組、瘀血瘕積組、肝腎陰虛組各組在治療第12、24、36周比較差異均無統計學意義。但在治療第48周、停藥24周差異有統計學意義，肝郁脾虛組血清HBV-DNA低于檢測值率均高于瘀血瘕積組。

表2 患者血清HBV-DNA低于檢測值率[n（%）]

3 討論

慢性乙型肝炎病情反復和不斷進展的根本原因是由于乙型肝炎病毒（HBV）的持續復制和機體針對HBV免疫反應的結果。目前治療慢性乙型肝炎的藥物主要是干擾素和核苷類似物。核苷類似物能直接抑制HBV病毒復制，但是持久應答率低，長期治療易出現耐藥，停藥后反彈風險大。干擾素具有清除病毒及免疫調節的雙重作用，能促進肝功能恢復，減少失代償肝硬化肝癌發生的作用。長效干擾素可提高HBsAg的血清轉換率或HBeAg轉陰率。雖然長效干擾素的使用具有諸多其他藥物所沒有的優勢，但是其HBeAg及HBV-DNA陰轉率為20%～40%，療效仍然有限。HBeAg血清學轉換是更加現實的治療目標，HBeAg血清學轉換后大多數患者可達到病情穩定。經干擾素治療獲得HBeAg血清學轉換的患者生存率也被證實可顯著提高[3]。HBeAg血清學轉換可增加HBsAg的清除。HBsAg血清轉換是慢性乙型肝炎治療的最終目標。HBsAg在治療過程中的定量下降被認為是免疫控制的最直接的反映，因此HBsAg清除/HBeAg血清學轉換被認為是最接近臨床治愈的終點[4]。治療前高ALT水平、低HBV-DNA水平、高活動性肝組織炎癥和壞死及低纖維化程度、短病程、HBeAg（+）、無合并HCV、HDV或 HIV感染、女性、非母嬰傳播等可預示高的應答率。因此在進行抗病毒同時，如何發揮患者的特異性免疫功能，加強免疫介導的病毒清除，從而達到徹底清除HBVcccDNA的目的，成為關注的重點。

辨證論治是中醫認識疾病、治療疾病的基本原則，是中醫學研究和處理疾病的基本方法。證候與證型是中醫特有的兩個概念，證候是通過癥狀、體征、舌脈象綜合反映出來的，辨證即通過收集到的四診資料、臨床經驗而得出中醫的證型，證型是證候反映的病因病機的高度概括，為臨證達到執簡馭繁之效。1991年中國中醫藥學會內科肝病專業委員會第四次學術會議將慢性乙型病毒性肝炎分為肝郁脾虛、濕熱中阻、脾腎陽虛、肝腎陰虛、瘀血阻絡5個證型[5]，但是從臨床實際分析，脾腎陽虛之證臨床所見甚少，和李潔等[6]報道同中有異，本研究認為臨證分為肝郁脾虛、濕熱中阻、肝腎陰虛、瘀血阻絡4型更符合臨床實際。

本文探討了影響慢性乙型肝炎抗病毒療效的相關因素，為提高抗病毒療效提供理論依據。研究結果顯示，就中醫4個證型而言，干擾素的療效依次是肝郁脾虛、濕熱中阻、瘀血瘕積、肝腎陰虛證的效果較差。以方測證，筆者假設，干擾素相當于中醫方劑的少陽和解劑，具有調和肝脾，調和胃腸的功效，擅治邪留少陽者。膽三焦為少陽之府，五行相生相克，五臟相關，故涉及脾胃，此即《傷寒論》中 “藏腑相連，其痛必下，邪高痛下，故使嘔也”之意[7-8]。胃主受納，肝膽疏泄胃腸，助胃消化，少陽樞機不利，乘伐脾土，中焦脾胃氣機升降失常，運化失職，濕邪內生，郁而化熱，濕熱阻滯中焦，故見食欲不振，厭食油膩，脘腹脹悶，惡心嘔吐；濕熱下迫下焦，則尿少而赤，大便不調；濕熱交蒸，溢于皮膚，則見黃疸；舌苔黃膩，脈濡滑亦為濕熱之征。雙脅為膽經循行之處，肝膽失疏，少陽樞機不利，故胸脅苦滿；膽內主三焦，肝膽脾胃調和，氣機條暢，脾氣運化，三焦決瀆有職，濕去則熱邪無所依托而自退，故干擾素對肝郁脾虛和濕熱中阻證效果較好。瘀血瘕積病入血分，邪氣深入，病重藥輕，非和解所宜，當以運用活血化瘀之品，或許效果更佳；肝腎陰虛證已病入三陰，而和解之劑總體而言仍是攻補兼施，以實為主的方劑，如小柴胡湯等，苦寒之品更易耗傷陰液，藥證不合，故對瘀血瘕積和肝腎陰虛證效果較差[9]。研究顯示，不管是ALT的復常率，還是HBV-DNA轉陰率，肝郁脾虛證都優于瘀血瘕積證，也正說明了這一點，這也體現中醫辨證論治的科學性，對運用中醫證候作為干擾素治療慢性乙型肝炎的遠期療效和長期應答預測指標的實用價值，在大樣本研究，循證醫學進一步支持的前提下，此法值得臨床推廣。

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