鹽酸埃克替尼治療晚期復(fù)發(fā)非小細胞肺癌的臨床療效

農(nóng)靖穎 秦娜 王敬慧 楊新杰 張卉 吳羽華 呂嘉林 張權(quán) 張樹才

近些年來，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）已廣泛應(yīng)用于晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的二線治療，延長了晚期患者的生存時間，與標準二線化療相比具有更好的耐受性，在亞裔、女性、腺癌、不吸煙患者中的的療效更優(yōu)[1-3]。鹽酸埃克替尼（商品名為凱美納）作為繼吉非替尼、厄洛替尼后第三個在臨床應(yīng)用于晚期NSCLC治療的單靶點EGFR-TKI，是我國第一個自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌新藥。現(xiàn)對北京胸科醫(yī)院 2009年3月-2012年7月來收治的接受鹽酸埃克替尼治療，臨床資料完整的晚期復(fù)治NSCLC患者的療效及安全性進行回顧性分析，并探討其療效影響因素。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①經(jīng)組織學或細胞學證實的IIIb期或IV期NSCLC（根據(jù)IASLC第7版非小細胞肺癌TNM臨床分期標準）；②二線及以上使用鹽酸埃克替尼，單藥口服埃克替尼125 mg，tid，30天以上；③至少具有一個可評價病灶。

1.2 排除標準 ①無病理診斷；②臨床資料不完整；③無可評價病灶；④重復(fù)應(yīng)用TKI治療的患者。

1.3 臨床資料 2009年3月-2012年7月，共60例患者符合以上入排標準。臨床資料包括患者性別、年齡、病理類型、腫瘤分期、吸煙史、ECOG PS評分、既往化療史等。所有患者在治療前完成血常規(guī)、肝腎功能、胸部CT、腹部彩超、頭部CT或MRI及骨掃描檢查，評估PS評分。用藥期間定期復(fù)查上述指標，服藥1個月后進行影像學檢查，隨后每2月復(fù)查一次，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒副反應(yīng)。

1.4 療效評價 按照實體瘤治療療效評價（RECIST 1.1）標準評價近期療效，分為完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（parital response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進展（progressive disease,PD）。客觀緩解率（objective response rate, ORR）包括CR和PR，疾病控制率（disease control rate, DCR）包括CR、PR和SD。無進展生存期（progression free survival, PFS）為從首次服藥到客觀證據(jù)證實疾病進展或任何原因引起死亡的時間，到截止時間時疾病未進展/死亡的患者以最后一次腫瘤評估的日期計算PFS。與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)根據(jù)美國國立腫瘤研究院毒性分級標準（CTC）3.0進行分級。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 16.0進行統(tǒng)計學處理。各臨床特征與TKI療效相關(guān)性分析采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank檢驗組間差異，Cox回歸進行生存的多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 60例患者中，中位年齡58歲（36歲-86歲），女性34例（56.7%），IV期56例（93.3%），二線治療37例（60.0%），PS評分0分-1分34例（56.7%），不吸煙者34例（56.7%），腺癌54例（90.0%）。60例患者中，有32例（53.3%）患者知情同意進行EGFR突變檢測，23例存在敏感突變，9例為野生型；外顯子19缺失突變14例，外顯子21 L858R突變9例（表1）。

表 1 60例鹽酸埃克替尼治療的晚期復(fù)治NSCLC患者特征Tab 1 The characteristics of 60 patients with recurrent advanced NSCLC treated with Icotinib hydrochloride

2.2 療效 全部患者均可評價療效：全組無CR病例，PR 27例（45.0%），SD 21例（35.0%），PD 12例（20.0%）。ORR 45.0%，DCR 80.0%（表1）。卡方檢驗顯示，女性患者有效率高于男性（P=0.014），二線組的ORR及DCR均優(yōu)于三線及以上組（P值分別為0.020、0.024）；年齡≥65歲與＜65歲患者，PS評分＜2分與≥2分，吸煙與不吸煙、腺癌與鱗癌患者的RR、DCR差異無統(tǒng)計學意義。23例突變患者和9例野生型患者的ORR分別為65.2%和11.1%（P=0.006），DCR分別為100%和44.4%（P＜0.001）（表2）。

表 2 60例埃克替尼治療晚期復(fù)治NSCLC患者療效及PFS分析Tab 2 Analysis of efficacy and PFS for 60 patients with recurrent advanced NSCLC treated with Icotinib hydrochloride

全部患者隨訪至2012年12月30日，45例（75.0%）患者出現(xiàn)疾病進展或死亡，其余15例患者仍在服藥治療。中位PFS 6.7個月（1個-23.5個月）。Log-rank檢驗顯示女性較男性的PFS更長（P=0.013）。而年齡≥65歲與＜65歲患者，PS評分＜2分與≥2分，吸煙與不吸煙，腺癌與鱗癌，二線與三線及以上組間PFS無統(tǒng)計學差異（表2）。Kaplan-Meier曲線見圖1-圖3。

隨訪至2012年12月30日，32例接受EGFR檢測患者中，共有23例患者出現(xiàn)疾病進展。23例突變患者中有15例出現(xiàn)疾病進展。突變患者與野生型患者的PFS分別為10.8個月和1.4個月；外顯子19缺失突變與外顯子21點突變患者PFS分別為14.0個月和7.0個月。Log-rank結(jié)果顯示EGFR突變型較野生型（P=0.002）、外顯子19缺失突變較外顯子21 L858R突變者的PFS明顯更長（P=0.002），Cox多因素分析顯示EGFR敏感突變者（P=0.009）和外顯子19缺失突變者（P=0.012）是具明顯生存優(yōu)勢的獨立因素。

2.3 毒副反應(yīng) 本文觀察到的埃克替尼相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生率為50%（30例），主要為皮疹（38.3%）、腹瀉（14.2%）、皮膚瘙癢（2.8%）、轉(zhuǎn)氨酶異常（1.7%），均為1級-2級，對癥處理均可減輕。無一例因副反應(yīng)減停藥物。

3 討論

目前報道的晚期NSCLC二線化療有效率僅約10%，EGFR-TKIs的臨床應(yīng)用給一線化療失敗的晚期NSCLC患者帶來了更好的療效，延長了生存期。鹽酸埃克替尼是作用于表皮生長因子受體酪氨酸激酶的小分子抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)式類似于吉非替尼和厄洛替尼[4]。ICOGEN研究是對比鹽酸埃克替尼和吉非替尼二、三線治療NSCLC患者的非劣效性設(shè)計的III期臨床試驗，其結(jié)果顯示二者療效相當，埃克替尼的安全性更佳[5]。近期有臨床觀察顯示埃克替尼在晚期NSCLC中具良好的臨床療效與安全性[6]。

圖 1 不同性別的Kaplan-Meier生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier survival curves of different gender

圖 2 不同突變狀態(tài)的Kaplan-Meier生存曲線Fig 2 Kaplan-Meier survival curves of different EGFR mutation status

圖 3 不同突變位點的Kaplan-Meier生存曲線Fig 3 Kaplan-Meier survival curves of different mutant sites

近期療效上，ICOGEN埃克替尼治療組有效率27.6%，疾病控制率75.4%。本研究中全組疾病控制率80%，與ICOGEN相似，而有效率則更高（45%），可能與突變?nèi)藬?shù)較多（23例）有關(guān)，而突變狀態(tài)未知的28例中，腺癌所占比例偏高（89.3%），也可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。亞組分析中，女性有效率高于男性，與多數(shù)研究類似，可能與女性EGFR突變率更高有關(guān)。二線組的有效率及控制率優(yōu)于三線及以上組，分析發(fā)現(xiàn)前者有突變者比例高達51.4%（19/37），后者僅為17.4%（4/23），兩組數(shù)據(jù)不均衡。鱗癌亞組有效率達33.3%（2/6），原因是6例鱗癌患者中有2例突變，該2例有效，且鱗癌例數(shù)少，導(dǎo)致鱗癌組有效率與腺癌組無統(tǒng)計學差異。日本一項研究[7]顯示有突變的鱗癌接受EGFR-TKI治療緩解率30%，控制率70%，本研究與此相似。本組患者中，吸煙與不吸煙患者的療效無差異，可能與兩組突變患者所占比例相近有關(guān)。

全組患者PFS達到6.7個月，略高于ICOGEN中埃克替尼治療組（154天），可能與突變比例較高有關(guān)。其中鱗癌組PFS 3.0個月，與Shukuya等的研究[7]相一致。女性PFS明顯好于男性，分析發(fā)現(xiàn)女性組中EGFR突變者所占比例（17/34）明顯高于男性組（6/26），可能對生存結(jié)果產(chǎn)生影響。

對于老年、PS評分差的患者，因化療耐受性及依從性進一步下降，二線治療選擇更加困難。多項報道[8,9]顯示老年二線以上接受EGFR-TKI治療同樣有較好的療效和生存。IPASS研究[10]發(fā)現(xiàn)EGFR突變率在≥65歲患者為68.5%，＜65歲患者56.7%，老年優(yōu)勢人群的EGFR突變幾率可能更高。本組中有≥65歲患者共18例，有效11例（55.6%），中位PFS 7.1個月。該組中EGFR敏感突變7例，野生型2例，EGFR狀態(tài)未知9例。老年人接受低毒性的TKI治療有效率不低于甚至可好于相對年輕患者。在BR.21研究中[11]，PS 0分-1分與2分-3分組的有效率無差異，本研究與之相似。其中PS≥2分患者的有效率仍可達38.5%，PFS達7.3個月。實踐中這些患者往往因PS評分差失去化療機會，TKI給他們帶來了很好的療效，生存也得到延長。

EGFR突變是預(yù)測TKI在NSCLC中療效最有力的證據(jù)。Lynch等[12]首先揭示了EGFR基因突變與療效之間的關(guān)系。本文將全組分為有EGFR突變、野生型和EGFR未知型進行分析，發(fā)現(xiàn)無論是近期療效還是PFS，EGFR突變組與野生型組均有明顯差別。盡管證實EGFR基因突變與療效關(guān)系的研究多在一線治療中, 但一些研究的亞組分析在EGFR基因突變與二、三線TKI治療的關(guān)系上仍給出了提示。BR.21研究[11]中敏感突變亞組的有效率37.5%，INTEREST研究[1]亞組分析顯示，二三線使用吉非替尼治療的EGFR基因敏感性突變患者PFS更長。ICOGEN研究中EGFR敏感突變者ORR為59.1%，而野生型僅5.1%。本研究中EGFR敏感突變者共23例，有效率65.2%，與ICOGEN結(jié)果相似，也接近有突變的一線患者的結(jié)果。中位PFS達到10.8個月，提示二、三線接受埃克替尼治療的EGFR敏感突變患者可獲得很好的療效。突變組中，有14例外顯子19缺失突變，另9例外顯子21 L858R點突變，這兩個亞組有效率相當（分別為64.3%，66.7%）。而外顯子19缺失突變者PFS 14.0個月，明顯長于外顯子21 L858R點突變的7.0個月（P=0.02），Jackman等[13]報道在接受TKI治療的EGFR突變患者中，外顯子19缺失患者較L858R突變者的生存期延長，本研究結(jié)果與之相似。

本研究中有9例為EGFR野生型患者，中位PFS僅為1.4個月。其中1例有效（11.1%），不能排除該病例腫瘤異質(zhì)性明顯或檢測方法假陰性可能。2012 ASCO報道TAILOR研究中，EGFR野生型患者二線接受TKI治療與多西他賽單藥相比有效率低（僅為2.2%）[14]。EGFR野生型患者應(yīng)該探討其它的治療策略。本研究中還有28例EGFR突變狀態(tài)未知，11例（39.3%）有效，21例（75%）疾病控制，PFS 7.3個月。分析發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢人群（女性、腺癌、非吸煙者）所占比例偏高。對于有優(yōu)勢臨床特征的患者，二線治療優(yōu)先考慮EGFR-TKI（如鹽酸埃克替尼）治療可能會得到比化療更佳的療效和生存。

本文觀察到的鹽酸埃克替尼副反應(yīng)輕微，相關(guān)毒副作用的發(fā)生率為50%（30例），主要為皮疹（38.3%）、腹瀉（14.2%），無1例因副反應(yīng)減停藥物。ICOGEN試驗報告的鹽酸埃克替尼藥物相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生率為60.5%，皮疹39.5%，腹瀉18.5%，本組的毒副反應(yīng)不高于ICOGEN試驗。

綜上所述，本項回顧性分析顯示鹽酸埃克替尼在晚期復(fù)治的NSCLC患者中具有較好的療效，副反應(yīng)輕，安全性好，EGFR突變者獲益更為明顯，老年人及PS評分較差的患者也能得到較好療效，是晚期復(fù)治NSCLC的較好治療選擇。隨著臨床上的廣泛應(yīng)用，埃克替尼的療效及安全性將得到進一步的驗證。