質子射線與光子射線治療肺癌的劑量學比較：meta分析

田廣偉 李楠 李光

與光子射線相比，質子射線具有Bragg峰的物理學特質，這種Bragg峰的優良劑量分布促使質子束的能量能集中在癌細胞處釋放。質子治療時將峰值部分對準腫瘤病灶處，腫瘤處受到最大的照射劑量，腫瘤前的正常細胞只受到1/3到1/2的峰值劑量，腫瘤后部的正常細胞基本上不受到任何傷害。這一特點使質子射線具備在放射治療中提高腫瘤的照射劑量，減小正常組織受量的劑量學優勢。從1990年第一臺質子治療機開始應用于臨床[1]到目前為止，全球已有29個質子中心（我國擁有1個）[2]，預計到2014年，世界范圍內將成立54個質子治療中心[3]。目前質子治療開始應用于中樞神經系統腫瘤、眼葡萄膜黑色素瘤、前列腺癌、非小細胞肺癌、胃腸道腫瘤、頭頸部腫瘤、兒童腫瘤等的放療。隨著研究者們對質子治療的優化，尤其是整合了4D-CT技術和圖像引導放射治療（image guide radiation therapy, IGRT）技術后，一些研究機構進行了質子治療應用于肺癌放療的臨床研究，有文章對質子治療肺癌進行系統分析[4,5]，但是由于缺乏與傳統光子治療比較的臨床隨機對照研究，對質子治療肺癌的臨床優勢很難下結論，2012年ASTRO會議關于質子治療（protons beam therapy, PBT）的結論為：目前尚無充足的臨床證據推薦質子治療在肺癌中應用[6]。已有一些臨床病例對照研究進行了質子射線與光子射線治療肺癌的劑量學比較，為質子治療在肺癌中的臨床應用提供了理論基礎。為此，本研究針對兩種射線在治療肺癌劑量學上的差異進行meta分析，以期為臨床提供有價值的循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 已發表的比較質子射線與光子射線在治療肺癌劑量學上的差異的文獻。

1.1.2 納入標準 質子射線與光子射線治療肺癌的臨床研究，語種不限。原始文獻中有明確的質子射線與光子射線（3D-CRT和IMRT）治療肺癌的相關劑量學數據。

1.1.3 排除標準 系統分析及綜述，文獻中無詳細的相關劑量學數據。

1.2 觀察指標 雙側肺總Dmean、患側肺Dmean、V20、V10、V5、食管Dmean及心臟Dmean。

1.3 檢索方法 以“lung neoplasms、lung carcinoma、lung cancer、proton”為檢索詞檢索Cochrane圖書館（2012年第12期）、PubMed（1978-2012）、EMbase（1974-2012）。以“肺癌、肺腫瘤、質子”為檢索詞檢索中國期刊全文數據庫（1979-2012）、中國生物醫學文獻數據庫（1979-2012）、中文科技期刊全文數據庫（1989-2012）。

1.4 資料提取 由2位研究者獨立對檢索到的文獻按照納入與排除標準進行資料選擇、數據提取、質量評價，如遇分歧通過討論解決，必要時由第3位研究人員參與解決。

1.5 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的軟件包（RevMan 5.2）進行meta分析，將資料按照不同劑量學指標進行亞組分析。納入研究結果之間的異質性采用χ2檢驗，P≥0.1為研究間具同質性，采用固定效應模型描述；P＜0.1為研究間具異質性，采用隨機效應模型描述。

2 結果

2.1 文獻檢索及納入文獻的特征 初次檢索獲得351篇相關文獻，閱讀文獻標題和摘要后初步納入質子文章24篇，進一步閱讀全文后排除文獻18篇（無光子射線對照組3篇，綜述9篇，無法提取數據6篇）。最終納入6篇符合要求的文獻。各納入研究的特征見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 CTV及PTV的劑量分布比較 研究中關于質子射線與光子射線治療肺癌CTV及PTV的劑量分布評價指標不同，由于數據有限，無法進行meta分析，本文僅做描述性分析，詳細數據見表2。

2.2.2 危及器官（肺）的劑量分布比較 3篇文章提供質子 vs 光子（3D-CRT）治療肺癌的雙側肺Dmean、患側肺Dmean數據，異質性分析P值均＜0.001，均采用隨機效應模型分析，結果顯示，雙側肺Dmean比較：MD=-4.15，95%CI: -5.56--2.74，P＜0.001，質子明顯優于光子（3D-CRT），差異有統計學意義；患側肺Dmean比較：MD=-1.10，95%CI: -2.40-0.20，P=0.10，差異無統計學意義；5篇文章提供質子 vs 光子（3D-CRT）治療肺癌的V20、V10和V5數據，采用隨機效應模式通過meta分析綜合比較，其結果為MD=-10.92，95%CI: -13.23--8.62，P＜0.001，質子明顯優于光子（3D-CRT），差異有統計學意義（圖1和圖2）。3篇文章提供質子 vs 光子（IMRT）治療肺癌的V20和V10數據，異質性分析P值分別為0.98和0.47，均采用固定效應模型分析，結果顯示：V20和V10比較：MD=-3.70，95%CI: -5.31--2.10，P＜0.001；MD=-8.86，95%CI: -10.74--6.98，P＜0.001，質子明顯優于光子（IMRT），差異有統計學意義；2篇文章提供質子 vs 光子（IMRT）治療肺癌的V5數據，采用隨機效應模式分析，其結果為MD=-20.13，95%CI:-27.11--13.14，P＜0.001，質子明顯優于光子（IMRT），差異有統計學意義（圖3和圖4）。

表 1 納入研究的基本特征Tab 1 The general characteristics of included studies

表 2 CTV及PTV的劑量分布比較Tab 2 Dosimetric comparison of CTV and PTV

2.2.3 危及器官食管和心臟的劑量分布比較 3篇文章提供質子 vs 光子（3D-CRT）治療肺癌的危及器官食管Dmean，異質性分析P值為0.84，采用固定效應模型分析，結果為MD=-2.68，95%CI: -3.50--1.85，P＜0.001，質子治療食管受照射劑量明顯低于光子（3D-CRT），差異有統計學意義；3篇文章提供質子 vs 光子（3D-CRT）治療肺癌的危及器官心臟Dmean，異質性分析P值為0.005，采用隨機效應模型分析，結果為：MD=-8.35，95%CI=-15.22--1.49，P=0.02，質子治療心臟受照射劑量明顯低于光子（3D-CRT），差異有統計學意義（圖5、圖6）；2篇文章提供質子 vs 光子（IMRT）治療肺癌的危及器官食管Dmean，異質性分析P值為0.88，采用固定效應模型分析，結果為MD=0.08，95%CI=-5.03-5.19，P=0.98，差異無統計學意義；2篇文章提供質子 vs 光子（IMRT）治療肺癌的危及器官心臟Dmean，異質性分析P值為0.93，采用固定效應模型分析，結果為MD=-3.94，95%CI: -6.66--1.22，P=0.005，質子治療心臟受照射劑量明顯低于光子（IMRT），差異有統計學意義（圖7和圖8）。

圖 1 質子 vs 光子（3D-CRT）治療肺癌雙側肺Dmean、患側肺Dmean的比較Fig 1 The total lung Dmean and ipsilateral lung Dmean comparing between proton beam and photon beam (3D-CRT) for lung cancer

3 討論

目前肺癌放療通常使用光子射線的3D-CRT技術和IMRT技術。本文比較了質子射線和光子射線（3D-CRT和IMRT技術）在治療肺癌的靶區劑量分布的相關評價參數：在靶區的劑量分布上，本文納入研究中，Wang等[9]的結果顯示，對比質子治療和光子3D-CRT治療，90%的等劑量曲線均能包括99%的CTV，而對于95%的等劑量曲線，質子治療包括了85.4%的CTV，仍有較高的靶區覆蓋率，3D-CRT治療僅包括了43.2%的CTV，說明質子治療在一定程度上提高了射線對靶區體積的覆蓋，優于光子射線3D-CRT技術，對提高靶區內劑量具有優勢，這一結果與Seco等[13]的研究是一致的。理論上，適形指數高意味著對于靶區更高的覆蓋率以及對危及器官更少的照射[14]，由于光子射線3D-CRT及IMRT技術使用的射束數目較質子多，可能使質子治療對比前者在靶區適形度上有一定的不足，但本文納入的幾項研究中，在適形度的比較上，結果各不相同，Jiang等[7]的研究結果為，質子治療的靶區適形度與IMRT計劃相似，優于3D-CRT技術；Georg等[10]研究稱，質子治療靶區適形度與3D-CRT相似，均無IMRT的適形度好；而Roelofs等[12]研究結果則表明為3D-CRT的適形度比質子治療優越。對于質子治療與光子治療在適形度上的比較，結果尚不一致，期待更多研究結論。本研究納入的6篇文獻中，僅有一篇文章描述了對靶區均勻度的比較，Jiang等[7]的結果為，IMRT計劃比3D-CRT和質子治療對于靶區的照射更加均勻。

圖 2 質子 vs 光子（3D-CRT）治療肺癌V20、V10、V5的比較Fig 2 The V20、V10 and V5 comparing between proton beam and photon beam (3D-CRT) for lung cancer

圖 3 質子 vs 光子（IMRT）治療肺癌V20、V10的比較Fig 3 The V20 and V10 comparing between proton beam and photon beam (IMRT) for lung cancer

圖 4 質子 vs 光子（IMRT）治療肺癌V5的比較Fig 4 The V5 comparing between proton beam and photon beam (IMRT) for lung cancer

圖 5 質子 vs 光子（3D-CRT）治療肺癌的危及器官食管Dmean的比較Fig 5 The esophagus Dmean comparing between proton beam and photon beam (3D-CRT) for lung cancer

圖 6 質子 vs 光子（3D-CRT）治療肺癌的危及器官心臟Dmean的比較Fig 6 The heart Dmean comparing between proton beam and photon beam (3D-CRT) for lung cancer

圖 7 質子 vs 光子（IMRT）治療肺癌的危及器官食管Dmean的比較Fig 7 The esophagus Dmean comparing between proton beam and photon beam (IMRT) for lung cancer

對于危及器官受量的分析中，除質子治療與光子3D-CRT治療對比患側肺Dmean和質子治療與光子IMRT治療對比食管Dmean這兩個評價指標的差異無統計學意義外，對于雙肺Dmean、V20、V10及V5等大多數危及器官評價指標，質子治療均有著明顯優勢，特別是在與3D-CRT技術的比較中，質子治療在劑量學參數上優勢更大。在臨床治療中，V20[15]、V10[16]及V5[17]是放射性肺炎的預測因子，如計劃中降低了V20、V10及V5，對于預防和減少放射性肺炎的發生有重要的臨床意義。

圖 8 質子 vs 光子（IMRT）治療肺癌的危及器官心臟Dmean的比較Fig 8 The heart Dmean comparing between proton beam and photon beam (IMRT) for lung cancer

通過提高靶區的劑量和進一步減少危及器官的受照劑量，可以使質子治療的劑量學優勢轉化成肺癌治療預后的改善，減少放療副反應的發生。在納入本研究的6篇文獻中，Georg等[10]和Register等[12]兩項研究都進行了SBRT（體部立體定向放射治療）與PBT的劑量學比較，結論均為質子治療減少了危及器官的劑量。一篇發表于2010年針對治療I期不能手術的非小細胞肺癌進行臨床觀察研究的meta分析[18]在沒有納入RCT的情況下，比較了患者采用質子治療、3D-CRT技術及SBRT在5年生存率上的差別，結論是質子治療明顯優于3D-CRT（5年生存率40% vs 20%），與SBRT相似（42%）。但由于該meta分析中納入的均為非隨機對照研究，三種照射技術的等效生物學劑量不等，其研究結論有待更多的RCT研究結論支持。一篇針對SBRT治療肺癌的研究報道了當腫瘤受照射的生物學劑量高于100 Gy時，將獲得91.9%的局控率及88.4%的3年總生存率[19]。Machtay等[20]研究發現在非小細胞肺癌的放療中，等效生物學劑量與局控率及生存率具有明顯的相關性，當等效生物學劑量提高1 Gy時，患者的局控率及生存率大約提高4%。Chang等[21]的一項關于III期肺癌質子治療同步化療的II期臨床研究中，采用74 Gy的靶區照射劑量，化療方案為紫杉醇及卡鉑周療，研究結果為1年生存率及無疾病進展率分別為86%和63%，同時沒有發生與質子治療相關的4級-5級不良反應。Oshiro等[22]對57例III期肺癌患者進行單純的質子治療（劑量范圍：50 Gy-84.5 Gy），有6例患者產生3級以上肺毒性，食管毒性均≤2級，沒有發生心臟毒性。Hoppe等[23]的研究結論為接受質子治療的III期肺癌患者發生的毒性反應也是可耐受的，其長期生存情況還未報道。由于質子治療對危及器官的照射劑量小，為進一步提高腫瘤的生物學劑量創造了條件，可能取得更好的臨床獲益。目前在MD Anderson腫瘤治療中心正在進行一項早期非小細胞肺癌質子治療與光子SBRT治療的前瞻性隨機對照研究[3]，期望獲得更好的生存獲益。

為了更好的提高靶區劑量，避免放射損傷，特別是在使用單次大分割模式的質子治療中，必須要考慮到質子射線有限的高劑量區這一物理性質，以及在肺癌治療中由于呼吸運動帶來的靶區位置變化這一關鍵問題，已有多篇文獻報道[2,24,25]，當照射靶區的密度發生改變，會造成質子射線能量的衰變，這個潛在的問題對質子治療的精確性是一個重大的挑戰。隨著4D-CT的應用，獲得肺癌的內大體腫瘤靶區（internal GTV, IGTV），能更好的包括腫瘤靶區[26]，可以在一定程度上避免腫瘤漏照問題。

本篇meta分析由于納入文獻的數量、數據有限，文獻的級別不高，可能會對結果產生一定的偏倚，另外沒有進一步對不同期別的肺癌進一步匯總分析，有望在今后納入更多的研究，針對不同期別的肺癌分別進行統計，可能會得出更準確的結論。目前質子治療的研究逐漸增多，在肺癌方面，放療的各項新的技術與質子治療相結合（例如質子調強治療[27,28]），使質子治療的療效更加值得期待。本文結論得出質子治療在劑量學參數上明顯優于光子，但如何體現在患者生存預后的優勢上，還需要更多的臨床研究及隨機對照研究去驗證。