肺結節的處理策略研究應用新進展

高豐 綜述 葛虓俊 滑炎卿 審校

隨著多層螺旋CT的普及應用和肺癌篩查的廣泛開展，肺結節的檢出率明顯提高。對于臨床偶然發現的肺結節，多依據其形態學特征、強化方式和強化程度，FDG-PET代謝水平等綜合評估其性質。對惡性可能較大的肺結節，多建議經活檢或手術獲取病理診斷；對性質暫不明確，或良性可能性大，或結節雖有惡性可能但進展緩慢、穿刺活檢困難、手術風險大、拒絕創傷性檢查者，可通過胸平片或低劑量CT隨訪，觀察病灶動態變化。盡管胸片也可用作肺結節的隨訪工具，但CT可重復性好、分辨率高、性價比高而更常用。研究提示CT檢查中的電離輻射也是潛在的致癌因素之一，而隨訪可能是漫長、多次的重復性檢查，因此確定肺結節隨訪中合理的CT檢查劑量和隨訪時間間隔十分重要?；仡檱鴥韧庑陆墨I，本文對肺結節的隨訪方案和處理策略進行綜述。

1 肺結節的分類

肺結節多指胸部平片或CT發現的位于肺部，直徑≤30 mm的圓形或類圓形的密度增高影，邊界清晰或不清晰[1]。依據病灶的數目，可分為單發肺結節即孤立性肺結節（solitary pulmonary nodule, SPN）和多發性肺結節（multiple pulmonary nodule, MPN）。依據結節的密度均勻與否又可分為實質性結節（solid nodule）和磨玻璃結節（ground glass nodule, GGN），后者又包括混合磨玻璃結節（mixed ground-glass nodule, mGGN）及純磨玻璃結節（pure ground-glass nodule, pGGN）[2]。

2 肺結節的隨訪方法

2.1 肺結節低劑量CT掃描參數和重建圖像算法 定期隨訪是對因各種原因暫時不能獲得定性診斷的肺結節的臨時性變通處理，低劑量CT掃描是肺結節隨訪的理想方法。目前降低CT輻射劑量的方法包括增大螺距、降低管電壓、降低管電流、采用迭代重建算法等，但螺距加大、掃描時間縮短時，可能會遺漏表現為磨玻璃密度的小病灶；管電壓降低會致X線質量降低，使圖像質量降低，因此實際工作中主要通過降低管電流來降低輻射劑量。有研究[3]提示30 mAs-50 mAs為最佳的低劑量，若掃描劑量降到20 mAs時，可因胸廓入口骨骼硬化偽影而影響肺尖病灶的檢出。另有研究[4]認為120 kV、30 mA為肺結節篩查的最佳參數，但對于pGGN和mGGN而言，輻射劑量過低會使圖像產生額外的噪聲，出現類似磨玻璃密度的病變，而影響原有病灶的顯示[5]。Funama等[6]的研究也提示不合適的低劑量會影響pGGN的檢出，如用45 mAs時有25.8%的病灶漏診，用21 mAs時漏診率可達39.5%。同時有研究[7]指出，在相同的CT劑量下不同的體質量指數所得到的圖像質量也不同，對于體質量指數較大的患者應適當增加輻射劑量。Koyama等[8]通過對5種不同管電流對肺部GGN進行掃描，并采用標準算法和高分辨率算法進行重建，結果表明重建算法也是影響肺部GGN檢出率的一個重要因素，在管電流低于25 mAs掃描采樣基礎上用標準算法重建時肺結節的顯示率明顯降低。因此，肺結節隨訪中應綜合考慮患者情況和結節的密度選擇合適的低劑量掃描參數，并用標準算法和高分辨率算法進行圖像重建。

2.2 肺結節隨訪中生長或變化的評價指標 每次患者復查時都應以首次CT檢查的圖像為基線進行比較，仔細觀察病灶的細微動態變化。有的病灶生長緩慢，尤其是pGGN和部分mGGN，病變的微小變化容易忽略，故需要一種合適的測量方法。通常可借助測量病灶直徑和觀察密度變化來評估其生長情況，但這種方法不適于直徑較小、密度較低、生長較為緩慢的肺結節。研究表明測量病灶的體積優于測量病灶的直徑，但此方法多用于實質性肺結節。在部分惡性進展的pGGN和mGGN的隨訪過程中，可發現病灶的體積不變甚或縮小，而其內的實質成分卻增多，表現為病灶的密度增高[9]。de Hoop等[10]的研究表明，通過測量結節的質量（結節質量=結節體積×結節密度）可以較早發現病灶的生長變化，此方法不僅適用于實質性結節，也適用于pGGN和mGGN，但這種測量方法較為復雜。Zhang等[11]對pGGN的研究表明，病灶內的實性成分的含量與其CT密度正相關，因此通過測量CT值可以反映病灶的生長變化，即pGGN的CT值每增加100 HU則腫瘤體積增大10%。

總之，每次患者復查CT時都應詳細記錄肺結節的數目、位置、大小、密度及形態學等動態信息，并強調盡可能在相同的機型、掃描條件、窗寬、窗位及測量軟件下對病灶的生長變化情況進行評估，對于隨訪中考慮有生長惡變的肺結節，應及時獲取病理診斷依據。

3 肺結節的隨訪時間間隔

對于無癥狀的肺結節患者，選擇合理的隨訪時間間隔，不僅可動態觀察病變發展變化，提供處理意見和評估患者預后，還可避免患者接受過多的X線輻射，并節約有限的醫療資源。

Ost等[12]建議對于低度惡性的肺結節，應在3、6、12、18、24個月時復查CT；美國呼吸學會[13]建議對孤立性肺結節的隨訪時間為3、6、12及24個月，兩者均未對不同大小的肺結節的隨訪時間間隔做出區別。研究[14]表明肺結節的良惡性與其大小有關，大結節的惡性率高于小結節。對于無其它部位原發惡性腫瘤病史的患者，＜5 mm的肺結節惡性率低于1%[14]，但8 mm的結節的惡性率可達10%-20%[15]。Midthun等[16]的研究表明無原發惡性腫瘤病史的患者，＜3 mm結節惡性率約0.2%，＜5 mm肺結節惡性率低于1%，4 mm-7 mm肺結節的惡性率約0.9%，8 mm-20 mm肺結節的惡性率約18%，＞20 mm肺結節的惡性率約50%。另有研究[14]結果提示對＜5 mm的非鈣化肺結節，12個月復查與短期復查相比并未延遲患者診斷，對患者預后無明確影響，但5 mm-9 mm的結節6%在4個月-8個月復查時發現病灶有增大。

2005年美國Fleischner學會制定的肺結節的隨訪指南，就是根據結節的大小結合患者的年齡、肺癌危險因素（如吸煙、被動吸煙、有害氣體、電離輻射等）等確定隨訪時間間隔[17]。該指南推薦年齡＞35歲、無已知腫瘤病史的肺結節患者，經臨床風險評估后根據病灶大小決定最初隨訪時間，再根據病灶的進展情況調整隨訪時間間隔（表1，表2）。隨著肺結節研究的深入，盡管指南將病灶大小等因素考慮在內，但主要是針對實質性肺結節。近年呼吸科、胸外科和影像科更關注pGGN和mGGN，Henschke等[18]的研究表明，CT篩查中約18%的pGGN為惡性，約63%的mGGN為惡性，mGGN的惡性率甚至高于實質性肺結節，且表現為mGGN，尤其是pGGN，病變多仍處于早期，及時合理的治療將明顯改善患者的預后。2011年肺腺癌國際多學科分類中的原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）CT掃描中多表現為pGGN或mGGN，這兩類病灶若行手術切除，患者的無癥狀5年生存率可達100%或接近100%[19]。

對于pGGN、mGGN的隨訪時間間隔和隨訪年限，應區別于實質性肺結節。有研究[20]表明pGGN的平均倍增時間為813 d，mGGN的平均倍增時間為457 d，明顯長于實質性結節的149 d。另有報道認為盡管腫瘤的平均倍增時間約160 d-180 d，但仍有約22%腫瘤的倍增時間＞465 d[21,22]，隨訪超過2年未見生長的肺結節則考慮良性可能大[12]，但對于GGN的隨訪時間應長于2年[23]，故對于pGGN和mGGN隨訪時間間隔及隨訪年限的確定，都應區別于實質性肺結節。

4 肺結節的綜合處理策略

按照《I-ELCAP肺癌低劑量CT篩查指南》中關于GGN的隨訪建議，對于＜5 mm的mGGN或＜8 mm的pGGN，應在12個月后進行CT復查；對≥5 mm而≤14 mm的mGGN，應在首次CT檢查3個月后復查；對＞15 mm的GGN可活檢也可暫不活檢，但應嚴格定期隨訪。結節的直徑為結節長短徑的均值，長徑是指在最大層面CT圖像上測量的最大徑，短徑為同一CT圖像上測量的與長徑垂直的最大值。國際早期肺癌行動計（International Early Lung Cancer Action Program, I-ELCAP）和日本抗肺癌協會（Anti-Lung Cancer Action, ALCA）均建議直徑＞10 mm的GGN需要活檢或手術切除，直徑＜8 mm的GGN可12個月左右CT隨訪一次，發現結節增大時則應選擇合理的侵入性檢查方法或手術切除[17]。以上隨訪指南中雖有關于GGN的隨訪建議，但仍較粗略。2013年Fleischner學會發表了針對單發或多發GGN的隨訪計劃（表3）[24]，并強調采用薄層低劑量CT隨訪[6]，要點如下：

表 1 2005年Fleischner學會關于＜8 mm的肺結節的隨訪方案和處理原則Tab 1 Recommendations for follow-up and management of nodules smaller than 8 mm detected incidentally at nonscreening CT from the Fleischner scocity in 2005

①對單發≤5 mm的pGGN，通常不需要CT隨訪。研究表明pGGN的倍增時間約3年-5年，現有的測量方法對于≤5 mm的病灶欠精確，不同的觀察者間也存在測量誤差，盡管≤5 mm的pGGN可能為不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH），但其生長緩慢甚至幾年無變化[20]。故對其隨訪CT不僅花費大，輻射損害大且隨訪結果不確切[25]，且很少有轉移癌表現為pGGN[26]，故即使患者有胸腔外的惡性腫瘤，單發≤5 mm的pGGN也不需隨訪。

②對單發＞5 mm的pGGN，需在首次CT檢查后3個月復查；若病灶持續存在，則應3年內每年復查一次CT。＞5 mm的pGGN可能為良性病變（如局灶性纖維化、炎癥或出血等），也可能為浸潤前病變（如AAH、AIS）或浸潤性腺癌（如MIA）等。研究[2,27]表明約20%的＞5 mm的pGGN可為良性病變，但良惡性GGN有較多重疊難以依據形態學做出準確的診斷[2]?，F階段除手術外無其它可靠方法能明確pGGN的性質，但無偱證醫學證據表明病灶應常規手術切除[28]，故此類病灶應定期隨訪復查。首次檢查后3個月復查如病灶消失，可減少患者不必要的焦慮，但在此期間無需用抗生素治療[29]。因＜10 mm的pGGN多無代謝，PET不能提供更多的診斷信息[30]，故不建議PET檢查。雖＞10 mm或有肺癌病史的患者，隨訪中結節增大的可能性更大[31]，但研究[32]表明隨訪復查過程中發現病灶有生長，再行手術治療，對患者的預后沒有影響。隨訪中若病灶有生長，穿刺活檢也可明確病灶性質，但＜2 cm的病灶診斷率低于65%，＜1 cm者診斷率僅為35%[33]，且pGGN不適合經皮肺穿刺，故穿刺活檢僅用于因臨床有其它疾病不宜手術的患者。

③對孤立的mGGN，尤其是病灶內實性成分＞5 mm的病灶，應高度警惕為惡性。對8 mm-10 mm的mGGN，應行PET/CT檢查得到較為準確的術前診斷和分期信息[34]；對需手術的患者可行電視胸腔鏡手術（videoassisted thoracoscopic surgery, VATS）下的肺段切除或楔形切除[35]。盡管實性成分是浸潤性腺癌的一個標志[18,26]，且實性成分越大病灶為惡性可能性越大且預后越差[36]，但若為AIS或MIA則建議保守治療，故對于實性成分≤5 mm的病灶，僅定期復查即可。

④對多發的＜5 mm的GGN，應在首次檢查后2年、4年時復查CT。若患者原有肺腺癌切除術史現肺內存在AAH，因仍無研究表明＜5 mm的多發GGN會進展為浸潤性腺癌[28,37]，故首次檢查后2年、4年復查CT已足夠。

⑤對多發pGGN中至少有一個病灶＞5 mm但無主導病灶者，應3個月后復查CT，此后至少3年內每年復查一次。對于主導病灶的定義，一般認為mGGN的實性成分＞5 mm，或pGGN＞10 mm但伴有胸膜凹陷征或伴空泡征者，可視為主導病變。若為pGGN或實性成分＜5 mm的mGGN，隨訪中病變逐漸增大或密度增高，或實性結節有浸潤性腺癌的表現者，也可考慮為主導病灶[24]。研究[28]表明浸潤性腺癌更容易發生于較大的病灶，故對于無主導病灶的多發GGN，無論患者是否有吸煙史都應在3年內每年至少復查一次CT。

表 2 肺癌的風險評估Tab 2 The relative risk for lung cancer

表 3 Fleischner學會關于CT檢查發現的肺內伴實性結節的隨訪建議Tab 3 Recommendations for the management of subsolid pulmonry nodules detected at CT: A statement from the Fleischner scocity

⑥對有主導病灶的多發GGN，首次檢查后3個月復查CT，若肺內病灶仍存在，則應行有創傷性檢查獲得診斷。雖然目前仍不能鑒別多發GGN是多中心原發癌還是肺癌伴肺轉移，但研究表明除粘液性支氣管肺泡癌外均應手術切除[28]，手術切除病灶中8%-22%為多中心原發肺癌[38]。因部分患者會出現新的惡性病灶，故術后3年內每年應至少復查一次胸部CT[39]。