阿米福汀治療低中危骨髓增生異常綜合征臨床觀察

張迎春 浙江中醫藥大學第一臨床醫學院 杭州 310003

鄭智茵 浙江省中醫院血液科

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syn?drome，MDS）是起源于造血干細胞的一組異質性髓系克隆性疾病，其主要特點為無效造血、難治性血細胞減少、造血功能衰竭，高風險向急性髓系白血?。ˋML）轉化。目前MDS尚無滿意治療方法，中低危型以支持治療、促造血、誘導分化及生物制劑為主，而高危型以化療和造血干細胞移植為主［1］。阿米福汀是目前國際上認可的一種廣譜細胞保護劑，能保護多種正常組織免受化療的損傷，但對腫瘤組織不產生保護作用[2]。筆者應用阿米福汀治療低中危骨髓增生異常綜合征36例，并與常規治療30例進行對照，現報道如下。

1 臨床資料

低中危骨髓增生異常綜合征患者66例，均為浙江省中醫院血液科2009年9月─2012年4月期間住院患者。隨機分為治療組36例，男21例，女15例，平均年齡54歲；IPSS分型低危7例，中危Ⅰ24例，中危Ⅱ5例；對照組30例，男19例，女11例，平均年齡51歲；IPSS分型低危5例，中危Ⅰ21例，中危Ⅱ4例。兩組年齡、性別、IPSS分型等臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有病例經骨髓穿刺涂片、染色體及骨髓病理證實，符合張之南《血液病診斷及療效標準》診斷標準[3]?；颊哳A后評估采用1997年國際骨髓增生異常綜合征危險分析研討會提出的MDS預后積分系統（international prognostic scror?ing system，IPSS）[4]。

2 治療方法

對照組選擇雄激素、反應停、環孢素或亞砷酸的其中1種或2種以上聯合治療。治療組除采用上述1種或2種以上聯合用藥外，加用阿米福汀治療。阿米福汀 500mg加入生理鹽水100mL中靜脈滴注，15min內滴完。每周連用5天，停用2天，連續4周。且每次加用阿米福汀前30min使用5－HT受體拮抗劑及地塞米松5mg防止嘔吐反應。兩組均以28天為1個療程，2個療程結束后觀察療效。

觀察指標：治療前后進行血常規、骨髓象、染色體、FISH熒光探針檢測等，分析其治療前后變化情況。

統計學方法：應用SPSS13.0統計軟件，計量資料比較用t檢驗；計數資料比較用χ2檢驗和確切概率法。

3 結果

3.1 療效標準 根據最新MDS國際工作組療效標準[5]評價：完全緩解：骨髓三系增生正常，原始細胞≤5，所有細胞系成熟正常。外周血：血紅蛋白≥100g/L（不輸血，不用Epo），中性粒細胞≥1.0×109/L（不用髓系集落刺激因子），血小板≥100×109/L（不用Tpo），無原始細胞，無病態造血。以上數值至少保持4周。部分緩解：貧血及出血癥狀消失，三系血細胞有一定恢復，不考慮細胞增生程度和形態學，余同完全緩解。穩定：未達到部分緩解最低標準，但至少有8周以上無疾病進展證據。無效：治療中患者死亡或疾病惡化（血細胞減少加重；骨髓原始細胞增多）?？傆行?完全緩解+部分緩解+穩定。

3.2 兩組療效比較 治療組36例中完全緩解6例，部分緩解8例，穩定11例，無效11例，總有效率69.4%。對照組30例中完全緩解3例，部分緩解5例，穩定5例，無效17例，有效率43.3%。治療組總有效率優于對照組（P＜0.05）。

3.3 兩組血常規治療前后比較 兩組治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。經過2個療程治療，治療組血紅蛋白及血小板較前上升明顯，白細胞上升不明顯，其中有12例輸血時間延長，7例脫離輸血。而對照組血三系上升均不明顯，其中有5例輸血時間延長，2例脫離輸血。兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 治療前后兩組血常規比較（±s）

表1 治療前后兩組血常規比較（±s）

注：與對照組比較，△P＜0.05；與治療前比較，*P＜0.05

組 別 n/例治療組 36對照組 30治療前WBC/(×109/L)2.97±1.33 2.94±1.43 HB/(g/L)74±12 76±11 PLT/(×109/L)56±24 61±21治療后WBC/(×109/L)3.53±1.97*3.06±1.02 HB/(g/L)98±18△*74±15 PLT/(×109/L)89±31△*59±19

3.4 兩組治療前后骨髓象分析 治療前兩組骨髓中原始細胞≥5%均為5例，治療后骨髓中原始細胞≥5%治療組2例、對照組3例，經統計處理，P＞0.05?？赡苡捎谒x病例均為中低危組，原始細胞一般均≤10%，治療前后骨髓象差異不明顯。

3.5 染色體、FISH檢測療效分析 所有患者均經過染色體檢測，其中染色體正常（治療組+對照組）共56例，緩解41例，總有效率73.2%；而染色體異常（治療組+對照組）共10例，緩解4例，總有效率40%；經統計處理，染色體正常者與染色體異常者緩解數比較差異有統計學意義（χ2=4.31，P＜0.05）。

因FISH（熒光原位雜交技術Florescence In－Si?tu Hybridization）為新近引進的檢測技術，且價錢昂貴，共收集到35例，其中FISH檢測正常（治療組+對照組）24例中，緩解16例，緩解率66.7%；而FISH檢測異常（治療組+對照組）11例中，緩解4例，緩解率36.3%；FISH檢測正常與FISH檢測異常緩解數經統計處理差異有統計學意義（P＜0.05）。

3.6 不良反應 治療組出現惡心嘔吐2例，皮疹2例，一過性低血壓1例，雙下肢麻木1例，不良反應發生率為16.7%。對照組出現惡心嘔吐2例，皮疹1例，便秘伴困乏、嗜睡2例，肝功能損害1例，不良反應發生率為20%。兩組不良反應經對癥處理后均能耐受，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

4 討論

骨髓增生異常綜合征一組起源于造血多能干細胞的惡性克隆性疾病，其主要特征為骨髓一系或多系病態造血，外周血細胞減少及遺傳不穩定性，高風險向急性髓系白血病轉化。研究表明，其發病機制與造血干細胞異常、癌基因突變、無效造血、造血生長因子異常、血管內皮生長因子異常等因素有關[6]。而阿米福汀作為廣譜的選擇性細胞保護劑，能保護多種正常細胞免受化療的損傷，對腫瘤組織不產生保護作用。目前體外研究發現，阿米福汀能夠刺激正常造血細胞增殖，抑制MDS患者造血祖細胞的凋亡并能夠促進祖細胞增殖［7］。

阿米福汀對骨髓異常綜合征治療主要通過以下幾種機制：①對骨髓造血干/祖細胞的保護作用：阿米福汀的活性代謝產物WR－1065中thiol能抗氧化，消除氧自由基，修復受損的DNA，從而對骨髓造血干細胞產生保護作用。②促進造血：主要促進紅系、粒系、單核及巨核系細胞集落單位的形成及爆式集落形成單位BFU－E，從而促進造血祖細胞的生長。③對細胞凋亡的調控：我國學者通過研究發現阿米福汀有對骨髓單個細胞凋亡和死亡有拮抗作用，對骨髓細胞凋亡有保護作用。④具有抗血管形成活性。根據國內外相關資料報道，阿米福汀對骨髓增生異常綜合征總有效率在56%～71%之間，而本文與其報道的基本一致。

本組結果顯示，通過2個療程治療，加阿米福汀治療組總有效率明顯高于不加阿米福汀對照組（P＜0.05）。治療組血紅蛋白、血小板均較對照組明顯上升（P＜0.05），染色體、FISH正常者總有效率優于異常者，差異有統計學意義（P＜0.05）。另外，阿米福汀不良反應較少，經對癥處理后，患者均能耐受。阿米福汀對低中危骨髓增生異常綜合征患者有一定治療作用，為臨床治療低中危MDS患者提供了一種新的思路。

［1］林鳳茹，郭曉楠，任金海.惡性血液病診治和療效標準［S］.北京：人民軍醫出版社，2009:11－14.

［2］Hospers GA，Eisanhauer EA，de Vries EG.The sulfhydryl containing compounds WR、2721 and glutathione as radio and chemoprotective agents：A review，indications for use and prospects［J］.Br J Cancer，1999，80（5－6）：629－638.

［3］張之南.血液病診斷及療效標準［S］.第2版.北京:科學出版社，1998：349－357.

［4］Greenberg P，Cox C，LeBeau MM，et al.International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syn?dromes［J］.Blood，1997，89：2079－2088．

［5］吳凌云，李曉，浦權.骨髓增生異常綜合征的免疫治療進展［J］.新醫學，2006，37（4）：258－260.

［6］Cuneo A，Bigoni R，Cavazzini F，et al.Incidence and signifi?cance of cryptic chromosome aberrations detected byfluores?cence in situ hybirdization in acute myeloid leukemia with normalkaryotype［J］.Leukemia，2002，16：1745－1751．

［7］Musch E，Malek M，Chrissafidou A.Amifostine plus eryth?ropoletinin a patient with low－risk myelodysplastic syn?drome［J］.Ann Hemato J，2003，82（12）：244－246.