參苓白術加味湯對非小細胞肺癌化療患者血清血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶-9表達的影響

胡傳杏子

湖北省荊州市中心醫院 華中科技大學同濟醫學院附屬荊州醫院腫瘤科，湖北荊州 434020

肺癌是全球發病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌約占80%[1]。肺癌不易早期發現，確診時多屬晚期，并且疾病進展快，鉑類藥物為基礎的化療方案是目前治療肺癌的一線用藥，能有效延緩疾病進展，延長患者生存時間。但仍有較大部分患者對化療的應答不佳，疾病仍處于進展狀態，且化療毒副作用對患者生活質量產生明顯影響。血管內皮生長因子（VEGF）和基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）參與腫瘤發生、發展成過程，與腫瘤治療預后密切相關[2]。中醫藥被證明對于多種惡性腫瘤有輔助治療作用，有助改善預后和提高患者生存質量。本研究通過參苓白術加味湯聯合化療治療非小細胞肺癌患者的對照研究，評價其近期療效和安全性，并探討其對患者血清VEGF、MMP-9表達的影響及其抗癌作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年2月～2012年6月在湖北省荊州市中心醫院住院治療的非小細胞肺癌患者60例，納入標準：經影像學、病理學檢驗證實為非小細胞肺癌，Karnofsky評分≥60分[3]，入選前30 d未行放化療及其他抗腫瘤治療；中醫辨證以氣陰兩虛為主；預計生存期＞3個月。將患者隨機分為聯合組和對照組，各30例。 聯合組年齡 34～75 歲，平均（54.93±10.84）歲；男20例，女10例；病理分型：鱗癌19例，腺癌10例，鱗腺癌1例；TNM分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期8例，Ⅲ期12例，Ⅳ期 8 例；Karnofsky評分 62～88 分，平均（73.92±6.43）分。 對照組年齡 33～75 歲，平均（55.53±10.78）歲；男21例，女9例；病理分型：鱗癌17例，腺癌11例，鱗腺癌2例；TNM分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期8例，Ⅲ期13例，Ⅳ期8例；Karnofsky評分61～90分，平均（74.78±7.56）分。 兩組年齡、性別、病理學分型、TNM分期、Karnofsky評分比較，差異無統計學意義 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組采用常規以鉑類藥物為主的化療方案，包括 GP（吉西他濱+順鉑）、DP（多系紫杉醇+順鉑）、TP（紫杉醇+順鉑）和NP（長春瑞濱+順鉑），3周為1個療程，至少連續進行2個療程。聯合組采用上述化療方式，同時給予參苓白術加味湯口服。組方：黨參20 g、茯苓 20 g、白術 15 g、山藥 15 g、紫草 20 g、莪術 15 g、白扁豆 15 g、白芍 15 g、蓮子 15 g、薏苡仁 20 g、黃芪20 g、百合15 g、甘草10 g，水煎，每日 1劑，分早晚 2次溫服，3周為1個療程，連續服用2個療程。兩組在化療過程中密切觀察不良反應，給予對癥處理。

1.3 實驗室檢測

治療前和2個療程治療結束后采集兩組患者清晨空腹外周血4 mL，2500 r/min，離心15 min，檢測取上層血清，置于-20℃儲存備檢，采用酶聯免疫吸附血清VEGF、MMP-9水平，鼠抗人VEGF單克隆抗體、鼠抗人MMP-9單克隆抗體及試劑盒均購自美國R&D Systems公司，嚴格按試劑盒說明進行操作。

1.4 評價標準

1.4.1 生活質量評價 治療前和2個療程治療結束后進行Karnofsky評分評價患者生活質量，顯效：治療后得分提高＞20分；有效：治療后得分提高10～20分；穩定：治療后得分提高＜10分；無效：治療后得分下降。

1.4.2 療效評價 2個療程結束后復查胸部CT或MRI，依據實體瘤療效評價標準評價近期療效[4]，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病灶穩定（SD）、病灶進展（PD），以CR+PR為有效，CR+PR+SD為臨床獲益。

1.5 統計學方法

數據采用SPSS 18.0統計學軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組樣本比較采用t檢驗、方差分析，計數資料以率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

兩組有效率差異無統計學意義（χ2=2.103，P＞0.05），聯合組臨床獲益率與對照組比較，差異有統計學意義（χ2=4.924，P ＜ 0.05）。 見表 1。

表1 兩組近期療效比較（例）

2.2 血清VEGF、MMP-9水平與療效的關系

全部 CR+PR、SD、PD患者治療前血清 VEGF、MMP-9水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），治療后差異均有統計學意義（P＜0.05），隨療效降低呈升高趨勢。見表2。

表2 臨床獲益和PD患者血清VEGF、MMP-9水平比較（pg/mL，±s）

表2 臨床獲益和PD患者血清VEGF、MMP-9水平比較（pg/mL，±s）

注：VEGF：血管內皮生長因子；MMP-9：基質金屬蛋白酶-9

CR+PR SD PD F值P值31 18 11 295.55±68.35 294.46±69.27 299.37±66.39 0.985＞0.05 199.67±35.98*268.26±44.85 322.26±55.64 5.168＜0.05 576.34±81.67 579.62±81.67 582.46±83.45 1.068＞0.05 226.47±39.64 428.46±42.68 627.52±86.37 5.698＜0.05項目 例數 VEGF治療前 治療后MMP-9治療前 治療后

2.3 兩組血清VEGF、MMP-9水平比較

兩組治療前血清VEGF、MMP-9水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），治療后聯合組血清VEGF、MMP-9水平與對照組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 3。

表3 兩組血清 VEGF、MMP-9水平比較（pg/mL，±s）

表3 兩組血清 VEGF、MMP-9水平比較（pg/mL，±s）

注：VEGF：血管內皮生長因子；MMP-9：基質金屬蛋白酶-9

聯合組對照組t值P值30 30 298.35±66.28 296.84±62.69 0.395＞0.05 215.98±50.27 252.49±51.64 4.982＜0.05 578.36±82.85 581.69±84.38 0.682＞0.05 275.68±41.67 406.34±68.49 6.219＜0.05組別 例數 VEGF治療前 治療后MMP-9治療前 治療后

2.4 兩組治療前后Karnofsky評分及生活質量改善程度比較

治療后聯合組Karnofsky評分與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），治療后聯合組生活質量改善效果與對照組比較，差異有統計學意義（χ2=6.852，P ＜ 0.05）。見表 4。

2.5 兩組不良反應比較

聯合組不良反應均較對照組輕，其中白細胞減少、血小板減少、貧血、胃腸道癥狀與對照組比較，差異均有統計學意義（χ2=4.628、4.168、3.986、4.462，均 P＜ 0.05）。 見表 5。

3 討論

腫瘤的生長、侵襲和轉移的基礎是豐富的新生血管形成的血管網供養，新生血管形成伴隨腫瘤進展的各步驟，已經成為腫瘤治療的新靶點，通過抑制新生血管形成阻斷腫瘤供養，從而促進腫瘤細胞凋亡到達治療腫瘤的目的[5-7]。肺癌是血供豐富型腫瘤，對新生血管形成的抑制將改善治療效果。VEGF是最主要的一組新生管形成促進因子，具有很強的促血管內皮細胞生成，增加血管通透性的作用，在腫瘤發展過程中其重要的促進作用[8]。動物實驗證明，VEGF在肺癌小鼠腫瘤及周圍組織中高表達，經治療后VEGF下降[9]；有臨床研究結果認為，VEGF在肺癌組織和外周血中的表達與肺癌臨床分期呈正相關，并與預后復發和轉移關系密切[10]。MMP-9是今年腫瘤研究中的熱點，金屬蛋白酶家族中與腫瘤發生、生長、遷移密切相關的成員之一，呼吸道及肺內通過激活形成膠原蛋白酶降解結構符合物參與呼吸道重建，其降解肺部腫瘤表面的細胞外基質和基底膜促進腫瘤的侵襲和轉移；同時MMP-9腫瘤新生血管重要的調節因子[11]。有研究證實，MMP-9與腫瘤淋巴結或遠處轉移有關，并對腫瘤預后產生重要影響[12-15]。

表4 兩組治療前后Karnofsky評分及生活質量改善程度比較

表5 兩組不良反應比較（例）

本研究采用參苓白術加味湯與常規化療方案結合，對中醫辨證以氣陰兩虛的患者進行治療，參苓白術湯以黨參、黃芪、茯苓、薏苡仁、山藥、白扁豆、蓮子健脾益氣，補土生金，百合潤肺，紫草、莪術抗腫瘤，扶正驅邪，攻補兼施。近期療效與單純化療患者對比，有效率略高于對照組，但無顯著差異，而臨床獲益則顯著優于對照組，表明參苓白術加味湯輔助治療能有效提高非小細胞肺癌患者臨床獲益率，改善預后。本研究對血清VEGF和MMP-9水平與近期療效的關系進行初步探討，結果顯示不同療效患者治療后血清VEGF和MMP-9水平存在顯著差異，隨著療效降低而升高，說明治療對VEGF和MMP-9表達的影響可能與治療的效果有關，與其他研究結果相似。聯合組患者治療后血清VEGF和MMP-9水平顯著低于對照組，提示參苓白術加味湯可能增強了對患者體內VEGF和MMP-9表達的抑制作用，聯合組更好的臨床獲益可能與此作用有關；參苓白術加味湯可能通過抑制VEGF和MMP-9表達起到輔助抗腫瘤的作用，具體機制仍需進一步研究證明。

腫瘤患者生活質量普遍低下，嚴重影響患者對化療的耐受，對患者生理和心理的康復預后產生嚴重影響，化療在治療腫瘤的同時，產生嚴重的毒副作用，導致患者脫發、惡心、嘔吐、疲乏等表現，而白細胞減少、血小板減少和血紅蛋白減少使患者抵抗力和體力明顯下降，精神狀態差，治療后生活質量難以得到明顯提高[16]。中醫藥辨證論治對患者進行調理，針對患者食欲減退、惡心、嘔吐導致營養狀況和功能下降，參苓白術加味湯以健脾為主，補益脾胃，調理氣機，減輕化療不良反應癥狀。聯合組治療后Karnofsky評分和生活質量改善效果均顯著優于對照組，不良反應均顯著輕于對照組，說明參苓白術加味湯聯合化療能有效改善患者生活質量，減輕不良反應，安全性高。

總之，非小細胞肺癌患者化療的同時辨證施治給予參苓白術加味湯治療，能有效增強對腫瘤新生血管形成有關的VEGF和MMP-9表達抑制作用，減輕化療毒副作用，改善生活質量，具有減毒增效的作用，安全性高，具有一定的臨床應用價值。

[1]郝利國，申寶忠，李任飛，等.中晚期非小細胞肺癌聯合治療進展[J].中國全科醫學，2012，15（33）：3812-3815.

[2]錢海紅.非小細胞肺癌化療前后血清VEGF和MMP-9水平的對照觀察[J].河北醫藥，2013，35（4）：496-497.

[3]王貞.Karnofsky活動狀態評分在腫瘤患者護理中的應用[J].護士進修雜志，2012，27（9）：827-828.

[4]Jemal A，Murray T，Samuels A，et al.Cancer statistics 2003[J].CA Cancer J Clin，2003，53：5-26.

[5]Belani CP，Goss G，Blumenschein G.Recent clinical developments and rationale for combining targeted agents in nonsmall cell lung cancer（NSCLC） [J].Cancer Treatment Reviews，2012，38（3）：173-184.

[6]Le T，Dat T，Matsuo.Identification of genes potentially involved inbonemetastasisbygenome-widegeneexpression profile analysis of non-small cell lung cancer in mice[J].International journal of oncology，2012，40（5）：1455-1469.

[7]杜君，劉立國，張昆，等.肝癌患者白介素-23與血管內皮生長因子表達相關性研究[J].中國醫刊，2013，48（3）：20-22.

[8]孫旭日，李新豐，王偉，等.Rac1 VEGF在肝細胞癌中的表達和腫瘤血管形成關系[J].中國腫瘤臨床，2013，40（4）：212-216.

[9]呂坤聚，趙統，蔣悍東.NF-κB、VEGF在非小細胞肺癌中的表達及其與腫瘤血管形成的研究[J].中國組織化學與細胞化學雜志，2013，22（1）：59-62.

[10]楊杰，張澤高，阿依古麗·依不拉音木，等.血清VEGF水平對中晚期宮頸癌診斷價值及同期放化療療效影響研究[J].中華放射腫瘤學雜志，2013，22（2）：99-101.

[11]王瑞芬，黃坊，孫和國，等.α-SMA和MMP-9在乳腺癌中的表達及意義[J].診斷病理學雜志，2013，20（2）：91-93，96.

[12]梁彬，郭政東，李云慧.血清和尿液中MMP-9水平的檢測在卵巢癌診斷中的意義[J].中國腫瘤臨床，2013，40（5）：287-289.

[13]孟麗娟，樊衛飛，楊民，等.薏苡仁油注射液聯合培美曲塞一線治療老年晚期非小細胞肺癌的療效分析[J].實用老年醫學，2012，26（1）：35-37.

[14]束家和，周榮耀，吳麗英，等.養正消積膠囊聯合化療治療中晚期非小細胞肺癌35例臨床觀察[J].世界中醫藥，2013，8（4）：465-468.

[15]梁芳.生脈注射液聯合清開靈注射液治療晚期非小細胞肺癌惡病質 20 例[J].環球中醫藥，2010，3（2）：138-139.

[16]Koichi，Yoshiyama，Yasuhiro，et al.Personalized peptide vaccination in patients with refractory non-small cell lung cancer[J].International Journal of Oncology，2012，40（5）：1492-1500.