老年高血壓患者頸動脈硬化與血清膽紅素及C－反應蛋白的關系探討

姬 莉，沙瑞娟，劉夕珍，張 宙，丁元良

動脈粥樣硬化進展被認為是一個慢性局部和全身性炎癥性疾病的后果[1]。大量的研究表明，高血壓患者外周動脈粥樣硬化和心肌梗死及中風的風險增加密切相關[2，3]。C反應蛋白（C－reaction proteins，CRP）是一種炎癥標志物，是未來發生心血管事件的獨立預測因子[4]，高水平CRP和大范圍腦梗死及差的預后顯著相關[5，6]。近年來，一些研究已經證明，膽紅素具有抗氧化性能[7]，血清總膽紅素水平與患者冠狀動脈疾病和外周動脈疾病均呈負相關關系[8，9]，提示膽紅素可能作為一種防御機制而抗動脈粥樣硬化。本研究的主要目的是探討老年高血壓患者中血清膽紅素水平及CRP與頸動脈粥樣硬化的關系。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2009年1月—2012年12月，共有198例老年原發性高血壓患者納入該項研究。其中男104例，女94例，年齡62歲～82歲（69.6歲±7.1歲）。所有患者均行全面的體格檢查，同時進行胸片、心電圖和超聲心動圖和血液生化指標檢測，排除明顯的肝腎功能不全，或其他非心血管疾病。

1.2 頸動脈超聲檢查 運用西門子C512彩色超聲診斷儀，高頻探頭，中間頻率8MHz。檢測患者頸動脈的粥樣硬化情況。檢查方法：動脈壁的測量，患者取平臥位，從頸動脈起始處開始，沿血管走向做縱切掃查，依次檢測雙頸總動脈、雙頸動脈分叉處、雙頸內動脈顱外段及頸外動脈。測量內膜－中層厚度（intima－media thickness，IMT）。IMT≥0.90mm 時 即 為IMT 增厚。斑塊定義為：二維超聲測得局部IMT值≥1.30mm，或比鄰近部位厚0.50mm，或是鄰近部位IMT值的1.5倍，或彩色圖像顯示血管腔某處彩色血流充盈缺損，缺損處面積≥10 mm2。IMT增厚或者斑塊存在即考慮為頸動脈粥樣硬化。根據超聲檢測結果將患者分為動脈硬化組和非動脈硬化組。其中動脈硬化組再分為有無斑塊兩亞組。

1.3 生化指標的檢測 患者入院后夜間禁食12h，次日早晨抽取空腹靜脈血，采用奧林帕斯AU5400全自動生化分析儀常規檢測血小板（PLT）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）和總膽紅素。CRP檢測采用膠乳增強免疫透射比濁法。

2 結 果

2.1 一般資料比較 兩組患者在年齡、性別、血壓、體重指數（BMI）和抗高血壓藥物使用方面差異無統計學意義。動脈硬化組TC、TG、空腹血糖和糖化血紅蛋白水平明顯高于非動脈硬化組（P＜0.05）。動脈硬化組中2型糖尿病、卒中和心肌梗死發生率均高于非動脈硬化組（P＜0.05）。在動脈硬化組內，斑塊亞組TC和TG水平均明顯高于無斑塊亞組（P＜0.05）。詳見表1。

表1 老年原發性高血壓患者一般資料情況

2.2 動脈硬化組和非動脈硬化組血清膽紅素和CRP水平比較

動脈硬化組直接膽紅素、間接膽紅素、總膽紅素、CPR水平均明顯高于非動脈硬化組（P＜0.05）。在動脈硬化亞組中，有斑塊亞組和無斑塊亞組血清總膽紅素（13.5μmol／L±1.1μmol／L比13.0μmol／L±1.1μmol／L，P＞0.05）和 CRP水平（4.4mg／L±0.6mg／L比3.9mg／L±0.6mg／L，P＞0.05）差異無統計學意義。詳見表2。

表2 動脈硬化組和非動脈硬化組血清膽紅素和CRP水平比較（±s）

表2 動脈硬化組和非動脈硬化組血清膽紅素和CRP水平比較（±s）

組別 n CRP（mg／L） 總膽紅素（μmol／L） 直接膽紅素（μmol／L） 間接膽紅素（μmol／L）動脈硬化組 133 4.1±1.1 12.8±1.3 5.3±0.7 7.9±0.9非動脈硬化組 65 2.3±0.7 16.8±1.5 7.9±0.7 9.4±1.0 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3Logistic回歸分析 校正年齡、吸煙狀態、TC、LDL、TG、血糖、糖化血紅蛋白、血壓、體重指數后，發現男性和女性患者中總膽紅素水平和頸動脈硬化均呈明顯負相關關系，其中女性OR為0.49（95%CI 0.28～0.71，P＜0.01），男性OR為0.66（95%CI 0.46～0.80，P＜0.01）。另外，發現血清CPR水平也是頸動脈硬化的危險因素，其中女性OR為1.76（95%CI 1.36～2.04，P＜0.05），而男性OR為1.95（95%CI1.46～2.82，P＜0.01）。

3 討 論

頸動脈粥樣硬化是反映全身動脈粥樣硬化的窗口，類似于全身動脈粥樣硬化一樣是多病因疾病。常見的危險因素有年齡、吸煙、高血脂、高血糖、高血壓等。迄今國內外多數研究認為脂質代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素，其中膽固醇，特別是低密度脂蛋白被認為是導致動脈粥樣硬化形成的元兇。大量研究已經證實積極降脂的益處[10]。但后來發現：迄今通過積極的降脂治療能減少動脈粥樣硬化終點事件至多30%，還有70%的患者未能得到控制。這引發了國內外學者對動脈粥樣硬化形成病因的更深層次思考。

CRP是在感染和組織損傷時血漿濃度快速急劇升高的主要的急性期蛋白。CRP可以激活補體和加強吞噬細胞的吞噬而起調理作用，從而清除入侵機體的病原微生物和損傷、壞死、凋亡的組織細胞，在機體的天然免疫過程中發揮重要的保護作用。臨床動脈硬化病變血管局部的CRP濃度要高于血漿中CRP水平，且動脈粥樣硬化病灶中有大量的CRP配體可以攝取CRP，從早期到晚期動脈粥樣硬化病變的病灶中都存在CRP，且隨病變的不同時期CRP的水平發生變化，說明CRP與動脈硬化的發展存在密切關系[11]。研究證實[12]，高濃度CRP水平與卒中患者入院時病情嚴重程度密切相關，且為早期死亡率的獨立預測因素。迄今為止，血清膽紅素與動脈硬化的關系并不明確。以前認為，膽紅素屬于沒有太多作用的廢棄物[13]，隨后一些研究表明，膽紅素可能具有抗動脈硬化的作用[9]。既往研究顯示，膽紅素有抗氧化作用，而動物模型和臨床研究均表明抗氧化因素能夠抑制動脈硬化斑塊形成作用。分析研究美國1999年—2004年國家健康和營養檢測調查數據后發現，血清總膽紅素水平高者卒中的發生率較低，且預后較好。研究發現膽紅素水平增加1.7mmol／L能夠減少9%卒中和10%卒中不良后果的發生[14]。隨后的研究證實，總膽紅素水平和缺血性腦卒中的嚴重程度密切相關。這些證據表明，膽紅素具有保護動脈硬化卒中時間和防止卒中后神經損傷的作用。

本研究發現，與無頸動脈粥樣硬化患者相比，有頸動脈粥樣硬化的患者血清膽紅素水平較低，而CRP水平較高。頸動脈粥樣硬化和血清膽紅素之間存在明顯的負相關性。這個結果同既往研究結果相一致。研究已經證實，頸動脈內膜中層厚度增加及斑塊形成是動脈粥樣硬化的標志物。兩者與衰老相關，并在高血壓和其他心血管疾病的危險因素存在時加速形成。大量證據表明，與內膜中層厚度相比，斑塊的測量顯示與動脈粥樣硬化事件的相關性更好。本研究發現，動脈粥樣硬化亞組中，兩亞組血清膽紅素和CRP水平相類似，但有頸動脈斑塊的患者血清TC和TG水平更高。這些結果提示，血清膽紅素和CRP水平與動脈硬化相關，但并非為頸動脈斑塊形成的主要原因。

本研究發現，高血壓患者中頸動脈硬化與卒中和心肌梗死發生增加相關。頸動脈硬化患者血清膽紅素水平低于沒有頸動脈硬化的患者。血清CRP水平和頸動脈硬化具有密切聯系，而血清膽紅素水平和頸動脈硬化的負相關關系提示膽紅素可能具有抗動脈硬化的作用。

[1]Wang W，Lee Y，Lee CH.Review：The physiological and computational approaches for atherosclerosis treatment[J].Int J Cardiol，2012（9）：1316.

[2]Jashari F，Ibrahimi P，Nicoll R，etal.Coronary and carotid atherosclerosis：Similarities and differences[J].Atherosclerosis，2013，227（2）：193－200.

[3]Erbel R，Lehmann N，Mohlenkamp S，etal.Subclinical coronary atherosclerosis predicts cardiovascular risk in different stages of hypertension：Result of the Heinz Nixdorf Recall Study[J].Hypertension，2012，59（1）：44－53.

[4]Egorova MO.Increased serum level of the acute inflammation phase parameter CRP and the high level of low density lipoprotein cholesterol－factors of increased risk of development of atherosclerosis and its complications（a literature review）[J].Clin Lab Diagn，2002（6）：3－6.

[5]Krupinski J，Turu MM，Slevin M，etal.Carotid plaque，stroke pathogenesis，and CRP：Treatment of ischemic stroke[J].Curr Cardiol Rep，2008，10（1）：25－30.

[6]Hamidon BB，Sapiah S，Nawawi H，etal.The prognostic value of C－reactive protein（CRP）levels in patients with acute ischaemic stroke[J].Med J Malaysia，2004，59（5）：631－637.

[7]Yoshino S，Hamasaki S，Ishida S，etal.Relationship between bilirubin concentration，coronary endothelial function，and inflammatory stress in overweight patients[J].J Atheroscler Thromb，2011，18（5）：403－412.

[8]Ghem C，Sarmento－Leite RE，de Quadros AS，etal.Serum bilirubin concentration in patients with an established coronary artery disease[J].Int Heart J，2010，51（2）：86－91.

[9]Wang HY，Han P，Zhang WH，etal.Serum bilirubin level is negatively correlated with disease progression of peripheral arterial disease：An observational cohort study[J].Angiology，2012，63（4）：248－253.

[10]Aikawa M，Libby P.Lipid lowering therapy in atherosclerosis[J].Semin Vasc Med，2004，4（4）：357－366.

[11]Kaptoge S，Di Angelantonio E，Lowe G，etal.C－reactive protein concentration and risk of coronary heart disease，stroke，and mortality：An individual participant meta－analysis[J].Lancet，2010，375（9709）：132－140.

[12]Dewan KR，Rana PV.C－reactive protein and early mortality in acute ischemic stroke[J].Kathmandu Univ Med J，2011，9（36）：252－255.

[13]Vitek L，Ostrow JD.Bilirubin chemistry and metabolism，harmful and protective aspects[J].Curr Pharm Des，2009，15（25）：2869－2883.

[14]Perlstein TS，Pande RL，Creager MA，etal.Serum total bilirubin level，prevalent stroke，and stroke outcomes：NHANES 1999－2004[J].Am J Med，2008，121（9）：781－788.