茵梔黃口服液聯(lián)合血漿置換孕期干預(yù)治療ABO血型不合新生兒溶血病

馬印圖，李莉華，李麗君，劉 芳

母嬰血型不合新生兒溶血病(maternal-fetal blood group incompatibility hemolytic disease of the new born，HDN)是一組由于母嬰血型不合導(dǎo)致的胎兒或新生兒免疫性溶血性疾病。臨床分為ABO血型不合和Rh血型不合，前者是我國(guó)HDN的主要原因，占95%以上，患兒的存活率可隨母體抗體效價(jià)增高而降低［1］。孕期如不能及早確診并積極采取防治措施，極易導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎及新生兒核黃疸后遺癥［2］，對(duì)胎兒的健康和生命造成嚴(yán)重威脅，給家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。母嬰血型不合的妊娠期治療主要包括抑制母兒之間的免疫反應(yīng)，防止或減緩胎兒溶血，適時(shí)終止妊娠等。文獻(xiàn)報(bào)道主要以茵陳蒿湯加減治療為主［3］，我們多年的臨床觀察發(fā)現(xiàn)該治療方法效果并不理想。茵梔黃口服液為中成藥，主要成分有茵陳、梔子、黃芩苷及金銀花等，具有清熱、解毒、利濕功效，治療黃疸和新生兒高膽紅素血癥效果明顯［4-5］，但能否用于降低孕婦血型抗體效價(jià)，孕期干預(yù)治療HDN，目前尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。自2009年6月以來(lái)，應(yīng)用茵梔黃口服液輔以血漿置換等治療取得了很好的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2009年6月—2011年12月到解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院院婦產(chǎn)科就診的ABO IgG高效價(jià)孕婦70例，年齡23～42歲，平均28.7歲。納入標(biāo)準(zhǔn):非近親結(jié)婚，無(wú)家族史和妊娠期藥物過(guò)敏史，既往有輸血史、新生兒重度黃疸、早期新生兒死亡、核黃疸、死胎、流產(chǎn)史，且本次妊娠10周時(shí)檢查血清ABO IgG免疫抗體效價(jià)≥256。將70例按自愿原則分成治療Ⅰ組25例，治療Ⅱ組26例，對(duì)照組19例。對(duì)照組年齡平均29.1歲，孕周平均28.7周，7例有1次孕產(chǎn)史，1例有輸血史，2例合并有妊娠期高血壓綜合征。治療Ⅰ組年齡平均28.5歲，孕周平均為29.2周，有11例有1次孕產(chǎn)史，2例有輸血史，3例合并有妊娠期高血壓綜合征。治療Ⅱ組年齡平均28.7歲，孕周平均為29.2周，有9例有1次孕產(chǎn)史，1例有輸血史，3例合并有妊娠期高血壓綜合征。3組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 儀器與試劑:達(dá)亞美微柱凝膠血型卡、抗人球蛋白卡，37℃孵育器，恒速離心機(jī)，25 μl和 50 μl加樣器，血漿置換采用山東威高JR型血漿單采機(jī)，抗凝劑為ACD-A液，與全血流速比為1∶10。IgG抗-A(B)抗體測(cè)定采用2-Me法，所有試驗(yàn)均采用微柱凝膠技術(shù)［6］并嚴(yán)格按試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，A、B、O標(biāo)準(zhǔn)紅細(xì)胞為長(zhǎng)春博德生物公司生產(chǎn)。

1.2.2 治療方法:①對(duì)照組:每天服用維生素 C 3 g，維生素 E 100 mg，1/d;吸氧 2/d，每次 20 ～30 min。每月治療20 d，檢測(cè)抗體效價(jià)、血生化，B超監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)育情況，必要時(shí)檢測(cè)羊水膽紅素濃度，記錄抗體效價(jià)降低一半的治療天數(shù)。②治療Ⅰ組:在對(duì)照組的基礎(chǔ)上服用茵梔黃口服液(北京雙鶴高科天然藥物有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z11020608，標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)WS3-B-2931-98)，20 ml/次，3/d。直至分娩。③治療Ⅱ組:在服用茵梔黃口服液的基礎(chǔ)上給予血漿置換治療，每次去除血漿600～1000 ml，等量回輸代血漿，1次/10 d，直至分娩，若孕婦抗體水平比較穩(wěn)定，血漿去除治療的間隔時(shí)間可適當(dāng)延長(zhǎng)，去除血漿量根據(jù)IgG含量和孕婦身體狀況而定［7］。

1.2.3 產(chǎn)后新生兒監(jiān)測(cè)與治療:分娩時(shí)留取近胎兒端臍血10 ml以檢測(cè)新生兒血型、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)和血紅蛋白(Hb)，做HDN血清學(xué)溶血三項(xiàng)試驗(yàn)［8］(直接抗人球蛋白試驗(yàn)、游離抗體試驗(yàn)、抗體釋放試驗(yàn))，用以判定新生兒溶血程度。參照《實(shí)用新生兒學(xué)》第三版相關(guān)內(nèi)容對(duì)發(fā)生溶血的患兒采用藍(lán)光照射、靜脈輸注丙種球蛋白等治療，對(duì)達(dá)到換血標(biāo)準(zhǔn)者給予全血置換術(shù)［9］。

1.2.4 療效判定［4］:顯效:抗體效價(jià)下降明顯，至分娩當(dāng)天降低一半以上，產(chǎn)后未發(fā)生新生兒溶血病;有效:抗體效價(jià)下降較緩，至分娩當(dāng)天降低一半或穩(wěn)定不變，孕期未發(fā)生流產(chǎn)、死胎;無(wú)效:抗體效價(jià)持續(xù)上升或上下波動(dòng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理數(shù)據(jù)，所有計(jì)量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，數(shù)據(jù)的比較采用自身配對(duì)t檢驗(yàn)，多組數(shù)據(jù)比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，α =0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后抗體效價(jià)情況 3組治療前效價(jià)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。對(duì)照組治療前后效價(jià)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療Ⅰ、Ⅱ組抗體效價(jià)與治療前比較均顯著降低(P＜0.05)。治療Ⅱ組至分娩前平均血漿置換8次，去除血漿6850 ml，補(bǔ)充等量代血漿。治療后治療Ⅰ、Ⅱ組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療后治療Ⅰ、Ⅱ組抗體效價(jià)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 各組療效比較 治療Ⅰ組抗體效價(jià)降低時(shí)間為(44.0 ±11.6)d，對(duì)照組抗體效價(jià)降低時(shí)間為(117.0±15.2)d。治療Ⅱ組抗體效價(jià)降低時(shí)間為(23.0±4.5)d。治療Ⅰ、Ⅱ組總有效率和抗體下降時(shí)間與對(duì)照組相比，均有顯著性差異(P＜0.01);治療Ⅰ、Ⅱ組有效率和抗體下降時(shí)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。孕婦沒(méi)有中間流產(chǎn)、死胎的情況，各組療效比較情況見(jiàn)表2。

2.3 各組新生兒溶血情況比較 HDN三項(xiàng)試驗(yàn)確診溶血新生兒共14例，黃疸發(fā)生于生后1～3 d，對(duì)照組有3例孕32～34周時(shí)B超顯示胎兒宮內(nèi)輕度水腫，提前分娩，共有6例胎兒娩出后進(jìn)行了換血治療(對(duì)照組5例，治療Ⅰ組1例)，經(jīng)綜合治療后黃疸均消退，無(wú)一例發(fā)生膽紅素腦病。對(duì)照組新生兒HDN陽(yáng)性率為 43.75%(7/16)，治療Ⅰ組為16.00%(4/25)，治療Ⅱ組為10.34%(3/29)。對(duì)照組顯著高于治療Ⅰ、Ⅱ組(P＜0.05)，治療Ⅰ、Ⅱ組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。產(chǎn)后新生兒TBIL、IBIL和Hb對(duì)照組與治療Ⅰ、Ⅱ組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療Ⅰ、Ⅱ組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表1 3組ABO IgG高效價(jià)孕婦治療前后抗體效價(jià)情況比較(±s)

表1 3組ABO IgG高效價(jià)孕婦治療前后抗體效價(jià)情況比較(±s)

注:對(duì)照組給予維生素和吸氧治療，治療Ⅰ組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用茵梔黃口服液，治療Ⅱ組在治療組基礎(chǔ)上加用血漿置換。與本組治療前比較，aP＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，cP ＜0.05;與治療Ⅰ組治療后比較，eP ＜0.05

組別 例數(shù) 抗體效價(jià)治療前 治療后對(duì)照組19 738.73 ±58.09 616.07 ±49.17治療Ⅰ組 25 756.21 ±63.16 318.07 ±22.43ac治療Ⅱ組 26 874.06 ±73.24 195.34 ±27.16ace

表2 3組ABO IgG高效價(jià)孕婦治療后效果比較(例)

表3 3組ABO IgG高效價(jià)孕婦治療后新生兒溶血情況比較(±s)

表3 3組ABO IgG高效價(jià)孕婦治療后新生兒溶血情況比較(±s)

注:對(duì)照組給予維生素和吸氧治療，治療Ⅰ組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用茵梔黃口服液，治療Ⅱ組在治療組基礎(chǔ)上加用血漿置換。與對(duì)照組比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 總膽紅素(μmol/L)間接膽紅素(μmol/L)血紅蛋白(g/L)對(duì)照組19 257.39 ±61.47 192.23 ±44.02 121.00 ±20.12治療Ⅰ組 25 168.76 ±52.55a131.27 ±33.52a134.00 ±23.33a治療Ⅱ組 26 115.43 ±43.45a93.06 ±24.11a148.00 ±17.28a

2.4 茵梔黃口服液安全性評(píng)價(jià) 治療組和對(duì)照組孕婦服藥前后均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，血生化指標(biāo)正常，未出現(xiàn)腹瀉、過(guò)敏等癥狀，新生兒的精神狀態(tài)、吃奶情況、消化道癥狀，也未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

母嬰血型不合而引起的HDN由于缺乏有效的預(yù)防和針對(duì)性的治療藥物，死胎、新生兒膽紅素腦病在臨床上時(shí)有發(fā)生［10-11］。HDN基本病因是免疫性溶血反應(yīng)，通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒(ADCC)作用，K細(xì)胞的Fc受體與致敏紅細(xì)胞的IgG抗體結(jié)合，導(dǎo)致紅細(xì)胞破裂而溶血［11］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，新生兒黃疸屬于“胎黃”范疇。小兒在胎，其母臟氣有熱，熏蒸于胎，至生下小兒體皆黃，謂之胎疸。治療的關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療。有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)血型不合的孕婦應(yīng)在妊娠第8周就開(kāi)始檢查，因?yàn)榇蠹s有5% ～10%的孕婦在妊娠2個(gè)月時(shí)，在血液中可以找到胎兒紅細(xì)胞［12］，說(shuō)明早期母體即可被致敏。因此10周左右即開(kāi)始進(jìn)行血液免疫學(xué)檢測(cè)，孕婦早期血液中即含有高效價(jià)的抗體，預(yù)示胎兒極有可能發(fā)生嚴(yán)重的HDN。過(guò)去多采用茵陳蒿湯加減來(lái)降低孕婦血清中的抗體水平，反復(fù)熬制中藥給孕婦帶來(lái)不便。近兩年來(lái)，我們采用茵梔黃口服液聯(lián)合血漿置換早期干預(yù)治療HDN，取得了很好的效果，口服液中的茵陳有清熱利濕、利膽退黃之效，同時(shí)具有免疫抑制作用;梔子清三焦之濕熱，此兩味為退黃之要藥，可以減少紅細(xì)胞溶血，抑制機(jī)體變態(tài)反應(yīng);黃芩苷、金銀花有保肝利膽作用，可增加膽汁排泄，提高胎兒抵抗力，同時(shí)，口服液服用方便，孕婦容易接受，且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，可見(jiàn)孕婦及新生兒服用茵梔黃口服液是安全的。而采用代血漿作為置換液，避免了輸注異體血漿的風(fēng)險(xiǎn)，且應(yīng)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，防止低蛋白血癥的發(fā)生。

關(guān)于孕婦體內(nèi)抗體效價(jià)與HDN嚴(yán)重程度的相關(guān)性尚有爭(zhēng)議，有文獻(xiàn)認(rèn)為HDN輕重主要與抗體效價(jià)高低有關(guān)［10］。但也有研究發(fā)現(xiàn)孕婦體內(nèi)抗體水平降至很低，新生兒卻仍發(fā)生嚴(yán)重HDN，說(shuō)明抗體效價(jià)與溶血程度不一定成正比［13］。抗體水平不是治療是否有效或是否繼續(xù)治療的唯一指標(biāo)。胎兒溶血程度還與不同個(gè)體IgG抗體能否有效通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)移到胎兒體內(nèi)、抗體對(duì)抗原的親和力、免疫細(xì)胞破壞紅細(xì)胞的能力等因素有關(guān)，還與紅細(xì)胞上結(jié)合的IgG亞型、吞噬細(xì)胞受體黏附能力、紅細(xì)胞和其他組織細(xì)胞上血型抗原多少有關(guān)［14-15］。國(guó)內(nèi)有針對(duì)性地進(jìn)行與血型有關(guān)的產(chǎn)前檢查的孕婦所占比率較低，報(bào)道的血型不合HDN多數(shù)是在發(fā)生嚴(yán)重后果時(shí)才通過(guò)新生兒血標(biāo)本的免疫血液學(xué)檢測(cè)而明確診斷［16］。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，治療方法的不斷改進(jìn)和提高，母嬰血型不合的HDN可以通過(guò)早期檢查、早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)治療，必要時(shí)宮內(nèi)輸血、及時(shí)行剖宮產(chǎn)術(shù)、產(chǎn)后新生兒換血等多項(xiàng)措施協(xié)同作用，可以有效地防治新生兒溶血病。

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