乙酰螺旋霉素口腔黏附片的性質研究

于書海 ，王 軍 ，何 文

(1.河南省人民醫院藥學部，河南 鄭州 450003;2.武漢大學人民醫院藥學部，湖北 武漢 430060)

口腔潰瘍發病率較高，病情易反復，而常用的溶液劑、膏劑、糊劑、散劑等均存在口腔黏膜滯留性不理想的缺點，影響治療效果。口腔黏附片利用生物黏附性高分子材料的特性，可較長時間地黏附于口腔黏膜，發揮長效、高效的作用[1]。乙酰螺旋霉素為臨床應用較多的十六碳大環內酯類抗生素，體內外抗菌效果均優于螺旋霉素，并對黏膜炎癥有較好的療效[2]。本試驗前期主要對乙酰螺旋霉素口腔黏附片的處方進行初步研究[3]，現擬在進一步完善其處方的基礎上，對不同處方的乙酰螺旋霉素口腔黏附片的性質作全面考察，為臨床治療口腔潰瘍提供一種長效、高效的新制劑奠定基礎。

1 儀器與試藥

單沖壓片機(上海天翔健臺制藥機械有限公司);UV－2201型紫外分光光度計(日本島津);BY－300A型片劑硬度計(上海黃海藥檢儀器有限公司);黏附力測定裝置(自制);ZRS－8型智能溶出儀(天津大學無線電廠)。乙酰螺旋霉素原料藥(廣州白云山制藥有限公司，批號111212);乙酰螺旋霉素對照品(中國食品藥品檢定所，批號110222);卡波姆934P(美國BFGoodrich公司，批號20050630);羥丙甲莖纖維素(HPMC，K4M，美國Colorco公司，批號20110611);硬脂酸鎂(亳州華元藥用輔料有限公司，批號20110414);阿斯巴甜(常州市牛塘化工廠有限公司，批號20110315);二氧化硅(鄭州瑞恒化工產品有限公司，批號20110129);甲醇為色譜純，其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 樣品制備

依據預試驗結果，固定潤滑劑及矯味劑的用量，重點考察黏附劑的比例，設計了5種處方，見表1。乙酰螺旋霉素口腔黏附片每片總重為25 mg，其中主藥含量5 mg，硬脂酸鎂、二氧化硅各0.25 mg，阿斯巴甜為 0.5mg。取主藥，研細過 80 目篩，其他輔料均過60目篩，混勻后，粉末直接用壓片法制備。所得片劑直徑4mm，厚度 1mm，硬度 4 kg。

表1 乙酰螺旋霉素口腔黏附片的黏附劑組成(mg/片)

2.2 含量測定方法確定

采用一階導數法進行測定[4－5]。精密稱取干燥至恒重的乙酰螺旋霉素對照品25mg，置50mL容量瓶中，用人工唾液(2.38 g NaH2PO4，0.19 g KH2PO4，0.8 g NaCl溶于 1 000mL 水中)溶解，并定容，搖勻，即得乙酰螺旋霉素的對照品貯備液。精密吸取貯備液2mL，置100mL容量瓶中，用人工唾液定容，搖勻。用人工唾液作空白對照溶液，在200～400 nm波長范圍內做紫外掃描，結果表明，乙酰螺旋霉素在233 nm處有最大吸收。按處方量精密稱取各輔料，同上述方法操作并測定，結果表明，輔料對主藥的測定有干擾。采用一階導數處理后，乙酰螺旋霉素在220～250 nm波長間的峰谷具有最大振幅(D)，而輔料無明顯振幅，不干擾主藥的測定，故確定測定振幅 D作為主藥含量的測定方法，見圖1。

精密吸取乙酰螺旋霉素對照品貯備液 0.1，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，10.0mL 置 100mL 容量瓶中，用人工唾液定容，搖勻。以人工唾液為空白對照，以振幅 D對質量濃度 C作標準曲線，得回歸方程 D=0.340C+0.057(r=0.999 7)，說明對照品貯備液質量濃度在0.5～30μg/mL范圍內與振幅線性關系良好。精密吸取乙酰螺旋霉素對照品貯備液 1.0，3.0，5.0 mL，置100mL容量瓶中，按處方比例加入各輔料，用人工唾液充分溶解，搖勻。以人工唾液為空白，測定過濾液的 D，計算回收率。結果低、中、高 3種質量濃度的回收率分別為(99.39±0.20)%，(99.55±0.12)% ，(99.42±0.26)%;取 30 μg/mL 的樣品，1 d內重復測定5次，連續測定5 d，結果日內 RSD為0.24%，日間RSD 為 0.32%。

圖1 乙酰螺旋霉素對照品及其他輔料的紫外掃描圖

2.3 膨脹率測定[6]

將F1～F5黏附片黏附于塑料背襯上，垂直放入37℃人工唾液中，分別于 30，60，90，120，150min 時取出稱片重，膨脹率為溶脹后的片重與溶脹前的片重之比，以膨脹率對時間作圖，結果見圖2。可見，各處方在1 h時基本達到最大膨脹率，且隨著處方中卡波姆934P用量的增加，膨脹率逐漸增大。

圖2 F1～F5各黏附片的體外膨脹率－時間曲線

2.4 體外黏附力考察

參考貼膏劑的初黏力測定法[7]，采用斜坡滾球測定。將不同型號的不銹鋼球(球號及規格均符合藥典規定)從固定于傾斜板上的黏附片(片上滴加10μL水，涂抹均勻后15 s測定)的黏性面滾過，根據供試品黏性面能夠粘住的最大球號評價其初黏性的大小。取F1～F5各黏附片各3片，應有2片或2片以上能粘住鋼球;如有1片不能粘住，再取較小一號的鋼球進行試驗，應均能粘住;如果只有1片能粘住鋼球，而另2片只能粘住較小一號的鋼球，則應另取3片復試，3片均應能粘住較小一號的鋼球。測定結果顯示，F1及F5可黏附2號鋼球，F2及F4可黏附3號鋼球，而F3可黏附4號鋼球，表明F3處方制備的乙酰螺旋霉素口腔黏附片體外黏附性最佳。

2.5 體外釋放度測定

將處方F1～F5黏附片按小杯槳法進行試驗。人工唾液100mL為釋放介質，溫度 37 ℃ ，轉速 100 r/min，分別于 0.5，1，2，4，6，8，10 h時定時取樣5mL，過濾，同時立即補加等量等溫的新鮮釋放介質。取出的樣品過濾后測定 D值，計算累積釋放率 Q(%)，并將結果進行方程擬合，結果見圖3和表2。表明各處方的黏附片體外釋藥均有一定的緩釋作用，符合Higuchi方程;HPMC和卡波姆934P合用時，緩釋效果比單用卡波姆934P顯著，且隨著HPMC含量的增加，藥物的釋放逐漸減慢。

圖3 各處方樣品累積釋放率－時間曲線

表2 各處方樣品的Higuchi方程

2.6 口腔滯留時間考察

對各處方黏附片在健康志愿者口腔頰部的滯留時間進行初步考察(所涉及的體內試驗已獲得醫院倫理委員會通過)，結果滯留時間分別為 F1 102min，F2 128min，F3 148min，F4 122min，F5 99min。可見，F3在口腔中的滯留時間最長，與體外黏附力考察結果一致。

3 討論

試制樣品采用卡波姆與HPMC兩種黏合劑，體外黏附性及口腔滯留性均優于兩者單用，且以1∶1比例時最佳，此時黏附性及緩釋性均滿足要求;處方中硬脂酸鎂、二氧化硅為潤滑劑，阿斯巴甜為矯味劑。本品采用粉末直接壓片法制備，片劑質量理想，且避免了卡波姆吸濕性強而制粒困難的問題。試制樣品的體外釋藥速度與兩種黏附劑的用量有關，隨著HPMC用量的增加，釋藥速度減慢，說明HPMC與卡波姆相比，緩釋效果更好。而體外膨脹率測定結果表明，卡波姆的膨脹性比HPMC大，更有利于藥物的釋放，進一步證實了體外釋藥特點。口腔貼片的黏附力大小直接影響制劑在口腔中的滯留時間，從而影響藥效。本研究結果顯示，處方F3即以卡波姆934P與HPMC配比為1∶1時為最優處方，藥效學研究有待進一步進行。

[1]葉冬梅，池泮才，林紅堅.粘膜給藥新劑型——生物粘附片的研究開發[J].中國藥房，2002，13(10):624 －626.

[2]方達任，高秀珍，陳學兵.乙酰螺旋霉素口腔糊劑的研制[J].中國藥師，2005，8(11):933 －934.

[3]王 軍.乙酰螺旋霉素口腔貼片的研制及體外釋藥的考察[J].中國藥師，2006，9(11):1 024－1 025.

[4]郝振芳，朱智甲，張志玲.乙酰螺旋霉素的一階導數光譜法測定[J].光譜實驗室，1999，16(1):105 － 107.

[5]羅功才.一階導數光譜法測定乙酞螺旋霉素膠囊中乙酞螺旋霉素含量[J].中國藥業，2006，15(9):35 －36.

[6]陳夏景，王 浩，賀 芬，等.芬太尼口腔粘附片的處方研究[J].中國醫藥工業雜志，1997，28(3):129 －131.

[7]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(一部)[M].北京:中國醫藥科技出版社，2010:附錄74.