制藥設(shè)備清潔殘留物的分析方法驗證

陳妍純 吳巖平

制藥設(shè)備在生產(chǎn)結(jié)束后，需按照規(guī)定的清潔程序進行清潔。設(shè)備表面的痕量殘留物是清潔驗證的目標(biāo)分析物［1］，清潔后設(shè)備上的殘留物必須達到規(guī)定的清潔限度要求，才不會對將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成交叉污染，因此必須對設(shè)備表面清潔后的殘留物進行檢驗。殘留物的檢驗方法應(yīng)該在清潔驗證開始之前，就完成其自身的分析方法驗證［1］，才能給設(shè)備清潔驗證過程殘留物的檢驗和結(jié)果的準(zhǔn)確判定提供依據(jù)。

1 驗證方案起草前的準(zhǔn)備階段

1.1 確定設(shè)備清潔后的目標(biāo)殘留物 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備所生產(chǎn)的產(chǎn)品性質(zhì)選定目標(biāo)殘留物。殘留物的選定依據(jù)應(yīng)是最難清潔的物質(zhì)或活性最強的物質(zhì)。

1.2 確定殘留物的取樣方法 應(yīng)根據(jù)清潔驗證中規(guī)定的經(jīng)過驗證的取樣方法確定樣品的取樣方式。通常取樣方法有兩種，一種是最終淋洗水取樣，另一種是擦拭取樣［2］。

1.3 確定殘留物限度 根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實際情況，確定適當(dāng)?shù)姆椒z驗的限度標(biāo)準(zhǔn)［2］，如濃度限度10×10-6、正常治療量的1/1000等。

1.4 確定驗證項目名稱，申請驗證項目編碼，并成立驗證小組。

2 驗證方案的起草

驗證方案由驗證小組專業(yè)人員草擬，一般來說，設(shè)備清潔殘留物的分析方法驗證方案應(yīng)當(dāng)包括以下的內(nèi)容：

2.1 驗證的目的 進行該殘留物的分析方法驗證，證明采用的分析方法科學(xué)、合理，符合檢驗要求，并為清潔驗證中殘留物的檢驗方法提供依據(jù)。

2.2 驗證的適用范圍 應(yīng)明確該殘留物的分析方法適用于某一產(chǎn)品生產(chǎn)涉及的設(shè)備清潔驗證殘留物的檢驗。

2.3 驗證小組成員 列出參加驗證人員的名單，說明參加者所屬的部門及各自的職責(zé)，以及對相關(guān)人員的培訓(xùn)要求［3］。

2.4 儀器 應(yīng)列出驗證過程中使用的儀器，包括儀器的名稱、型號、設(shè)備編碼等。

2.5 試劑與試液、對照品、樣品 應(yīng)列出驗證過程中使用的試劑、試液、對照品的等級，來源，有效期、樣品的信息等。

2.6 驗證實施條件確認 檢查該驗證涉及到的儀器、物料、試驗環(huán)境是否符合該分析方法的要求。

2.7 分析方法及驗證項目 用于清潔驗證的殘留物的分析方法一般與雜質(zhì)的實驗相仿，其驗證原理與一般的方法驗證相同［1］。但需根據(jù)殘留物的分析方法和檢驗儀器的具體情況、取樣方式等確定具體的驗證項目［4］(見表1：殘留物分析方法學(xué)驗證項目)。

表1 殘留物分析方法學(xué)驗證項目

2.8 驗證項目的可接受標(biāo)準(zhǔn) 按照驗證項目及殘留物的具體情況制定對應(yīng)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，如進樣次數(shù)、RSD%的要求等。

3 驗證的實施

方案起草后，需經(jīng)驗證小組會審、質(zhì)量受人批準(zhǔn)后方可實施。在實施過程中，應(yīng)注意以下內(nèi)容［5］：

3.1 從事檢驗的人員必須是合格的實驗人員，并在驗證前經(jīng)過相關(guān)培訓(xùn)。

3.2 該驗證涉及到儀器、試劑、試驗環(huán)境等在驗證前均已確認符合要求。

3.3 實驗必須依據(jù)預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案進行，并有記錄。

3.4 實驗過程中任何失敗的測試，過程中的偏差或異常均需復(fù)核、評估、調(diào)查，并通過正式的體系進行記錄和批準(zhǔn)。

4 驗證報告

4.1 殘留物的分析方法驗證結(jié)束后，應(yīng)由實驗人員將數(shù)據(jù)資料進行匯總分析，為驗證報告提供數(shù)據(jù)支持。

4.2 驗證小組按照驗證方案的內(nèi)容認真核對和審查驗證實施情況，以技術(shù)報告形式來匯總驗證結(jié)果，編寫驗證報告。驗證報告中必須明確的寫出結(jié)果和結(jié)論，包括評價和建議［5］。

4.3 驗證報告經(jīng)驗證小組會審后，出具驗證結(jié)論，再交質(zhì)量授權(quán)人批準(zhǔn)。質(zhì)量授權(quán)人批準(zhǔn)后，發(fā)放驗證合格證書，該清潔殘留物的分析方法才能應(yīng)用到對應(yīng)的設(shè)備清潔驗證中。

4.4 設(shè)備清潔殘留物的分析方法經(jīng)過驗證后，同樣要遵循驗證工作的一般規(guī)律，即當(dāng)情況發(fā)生改變時要進行再驗證，如分析儀器的變更、被分析物的變化、生產(chǎn)工藝的改變或清潔規(guī)程的改變等，都可能影響原分析方法確定被分析物水平的準(zhǔn)確性，分析方法也需要隨之進行再驗證［1］。

5 驗證資料的保存

設(shè)備清潔殘留物的分析方法學(xué)驗證方案、原始記錄和報告均應(yīng)長期保存［5］。

［1］ 陳雯秋．清潔驗證中的分析方法學(xué)驗證．中國藥業(yè)雜志，2005，14(4)：17-19．

［2］ 邵明立，白慧良．藥品生產(chǎn)驗證指南．北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2003：181-183．

［3］ 程艷．制藥企業(yè)工藝設(shè)備的清潔規(guī)程及清潔驗證．中國藥業(yè)雜志，2006，15(9)：19-20．

［4］ 王彥忠．藥品生產(chǎn)企業(yè)驗證管理培訓(xùn)講義．廣州，國家藥品食品監(jiān)督管理局培訓(xùn)中心，2009：172-175．

［5］ 張愛萍，孫咸澤．藥品GMP指南(質(zhì)量控制實驗室與物料系統(tǒng))．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011：144-146．