非酒精性脂肪性肝病與心血管疾病的相關(guān)性分析*

王 軍 魏艷玲 范麗玲 肖 瀟 顏綦先 李 婭 陳東風(fēng)

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除過量飲酒和其他損肝因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變和肝小葉炎癥為特征的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）、脂肪性肝炎（NASH）、肝臟纖維化和肝硬化4個(gè)病理學(xué)過程[1]。NAFLD發(fā)病率逐年升高，西方國(guó)家成人患病率為20%～33%[2]，我國(guó)發(fā)達(dá)地區(qū)成人患病率達(dá)15%[3]。一些流行病學(xué)調(diào)查顯示，心血管疾病（CVD）是NAFLD患者的主要死亡原因，其死亡率已超過肝臟疾病本身，且NAFLD病變程度越重，CVD死亡率越高[4]。血管內(nèi)皮功能紊亂、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）增加及外周血管硬化等指標(biāo)是早期動(dòng)脈粥樣硬化的直接標(biāo)志，可被用于預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生。本研究通過檢測(cè)分析NAFLD患者上述早期動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)變化，以評(píng)估NAFLD患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)。

資料與方法

一、一般資料 2012年10月至2013年6月我院體檢中心體檢者或住院發(fā)現(xiàn)的NAFLD患者48例，男27例，女21例；平均年齡（47.3±8.5）歲。健康人43例，男23例，女 20例；平均年齡（46.8±7.9）歲。排除肝炎病毒感染、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、肝硬化等其他肝病患者。測(cè)量人群身高、體質(zhì)量、血壓，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。

二、血液指標(biāo)檢測(cè) 采集患者空腹靜脈血，使用Olympus 400全自動(dòng)生化儀測(cè)定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL）。計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FINS×FPG/22.5。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICM-1）和血內(nèi)皮素-1（ET-1，上海銳聰科技發(fā)展有限公司）。

三、CT檢查 使用GE公司生產(chǎn)的LIGHT SPEED 64排CT診斷儀，掃描范圍自膈頂往下至肝臟及脾臟，取肝脾同一層面，分別測(cè)量肝脾值。肝脾比值≤1為輕度NAFLD，肝脾比值≤0.7為中度，肝脾比值≤0.5為重度（圖1A）。使用飛利浦256排極速CT檢查冠脈CTA，經(jīng)肘靜脈注入非離子對(duì)比劑（碘帕醇370mgl/ml），掃描時(shí)間4～5秒，掃描范圍自氣管分叉處掃描至心底部。掃描所得原始數(shù)據(jù)行左冠狀動(dòng)脈和右冠狀動(dòng)脈的主要血管節(jié)段進(jìn)行重建，并對(duì)冠脈管壁鈣化做鈣化積分評(píng)價(jià)，用circulation軟件觀察冠脈管壁內(nèi)的斑塊和鈣化情況（圖1B）。

圖1 NAFLD患者肝臟CT和冠脈狹窄CTA影像

四、外周血管檢測(cè) 參照Guangda方法檢測(cè)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張功能（FMD）[5]。應(yīng)用美國(guó)GE公司 LOGIQ-500彩色超聲同步記錄心電圖，每次分別測(cè)3個(gè)心動(dòng)周期，取其平均值。在測(cè)定基礎(chǔ)值（D0）后進(jìn)行反應(yīng)性充血試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)完成后90s內(nèi)測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)徑（D1）。FMD=（D1-D0）×100%。采用PHILIPS IU22高頻探頭分別測(cè)量左、右頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端分叉1cm處、頸內(nèi)動(dòng)脈起始端、頸動(dòng)脈竇部IMT值3次，取其平均值。IMT≥1.0mm為增厚，IMT≥1.5mm為局部突起增厚，即粥樣斑塊。使用日本科林公司VP21000全自動(dòng)動(dòng)脈硬化測(cè)定儀測(cè)定踝臂血壓比值（ABI）和臂踝脈搏波速度（baPWV）。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，率的比較采用x2檢驗(yàn)，變量間的相關(guān)性檢驗(yàn)采用Pearson相關(guān)分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、臨床特征 NAFLD患者與健康人比，性別、TG、HDL無明顯差異（P＞0.05），但ALT、BMI和TC等均顯著高于健康人（P<0.05），見表1。

表1 兩組人群基本情況（±s）比較

表1 兩組人群基本情況（±s）比較

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二、內(nèi)皮功能和外周血管 NAFLD與健康人比，sICM-1和ET-1水平顯著升高，而FMD明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。同樣，baPWV在NAFLD組明顯升高，與健康人比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表2）。

表2 兩組人群血管內(nèi)皮功能、外周血管和粥樣硬化指標(biāo)（±s）的比較

表2 兩組人群血管內(nèi)皮功能、外周血管和粥樣硬化指標(biāo)（±s）的比較

健康人 NAFLD P sICM-1（ng/ml）85.4±17.3185.1±36.2 <0.05 ET-1（pg/ml）67.5±12.1104.8±19.3 <0.05 FMD（%）13.2±3.58.1±2.4 <0.05 ABI 1.1±0.81.2±0.70.92 baPWV（cm/s）13.6±2.415.5±2.3 <0.05 IMT（mm）0.76±0.181.31±0.35 <0.05頸動(dòng)脈斑塊（%）4（9.3）15（31.3）<0.05冠脈斑塊（%）5（11.6）17（35.4）<0.05

sICM-1:可溶性細(xì)胞間黏附分子-1；ET-1:血內(nèi)皮素-1；FMD:肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張功能；ABI:踝臂血壓比值；baPWV:臂踝脈搏波速度；IMT:頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度

三、變量間相關(guān)性分析 見表3。

表3 相關(guān)性（r）分析

討論

動(dòng)脈粥樣硬化是漸進(jìn)性的病理過程，內(nèi)皮功能受損則是該過程的早期始動(dòng)因素[6～8]。NAFLD是一種以低度全身炎癥為特征的病理狀態(tài)，血液中炎癥因子升高增加了內(nèi)皮細(xì)胞sICM-1和ET-1的分泌，同時(shí)降低了一氧化氮合酶的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[9]。肱動(dòng)脈的FMD具有內(nèi)皮依賴性，可間接反映血管的內(nèi)皮功能。本研究顯示NAFLD患者sICM-1和ET-1水平顯著高于健康人，而FMD顯著降低，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)sICM-1和ET-1與NAFLD呈正相關(guān)，提示NAFLD存在內(nèi)皮功能損傷。

在目前無創(chuàng)動(dòng)脈硬化檢測(cè)中，動(dòng)脈的脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）和踝臂血壓比值（ABI）已日益受到人們的關(guān)注。Kim等研究顯示NAFLD人群中baPWV明顯高于正常人群，且NAFLD患者肝功能受損程度與baPWV有著很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[10]。本研究表明NAFLD患者baPWV同樣高于健康人，而兩組ABI卻無顯著性差異，證實(shí)在NAFLD患者中baPWV能很好地反映全身動(dòng)脈硬化程度。

頸動(dòng)脈粥樣硬化作為全身性動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)表現(xiàn)，與心腦血管疾病冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病和腦梗塞有密切的聯(lián)系[11]。超聲測(cè)量CIMT可以較好地反映AS程度。IMT≥1.2mm可以認(rèn)為粥樣斑塊形成[12]。本研究中NAFLD患者IMT值及頸動(dòng)脈粥樣斑塊檢出率顯著高于健康人，與國(guó)外報(bào)道一致[13,14]。此外，我們的研究還提示NAFLD患者冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊檢出率同樣顯著高于健康人，說明NAFLD是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NAFLD患者是臨床上CVD的高危人群。

本研究顯示NAFLD與CVD的發(fā)生密切相關(guān)，體現(xiàn)在內(nèi)皮功能紊亂、外周血管硬化、IMT厚度增加及粥樣斑塊的檢出率升高。因此，對(duì)于NAFLD患者，特別是脂肪性肝炎患者，應(yīng)定期行內(nèi)皮功能、外周動(dòng)脈硬化及彩色多普勒超聲檢查，警惕可能存在的發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)，并及時(shí)進(jìn)行臨床干預(yù)，以提高NAFLD患者的生活質(zhì)量。

[1]Dowman JK，Tomlinson JW，Newsome PN.Systematic review:the diagnosis and staging of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis.Aliment Pharmacol Ther，2011，33:525-540.

[2]Ratziu V，Bellentani S，Cortez H，et al.A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference.J Hepatol，2010，53:372-384.

[3]The Chinese National Workshop on Fatty liver and Alcohlic Liver Disease for the Chinese Liver Disease Association.Guidelines for management of nonalcoholic fatty liver disease:an updated and revised edition.Chin J Hepatol，2010，18:163-166.

[4]Ong JP，Pitts A，Younossi ZM. Ⅰncreased overall mortality and liver-related mortality in non-alcoholic fatty liver disease.J Hepatol，2008，49:608-612.

[5]Guangda X，Linshuang Z，Jie H，et al.Apo e4 allele is associated with endothelium-dependent arterial dilation in women with type 2 diabetes.Diabetes Res Clin Pract，2006，72:155-161.

[6]Ekstedt M，F(xiàn)ranzen LE，Mathiesen UL，et al.Long-term followup of patients with NAFLD and elevated liver enzymes.Hepatology，2006，44:865-873.

[7]Targher G，Day CP，Bonora E.Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease.N Engl J Med，2010，363:1341-1350.

[8]Haukeland JW，Damas JK，Konopski Z，et al.Systemic inflammation in nonalcoholic fatty liver disease is characterized by elevated levels of CCL2.J Hepatol，2006，44:1167-1174.

[9]Abramowitz J，Dai C，Hirschi KK，et al.Ouabain-and marinobufagenin-induced proliferation of human umbilical vein smooth muscle cells and a rat vascular smooth muscle cell line，A7r5.Circulation，2003，108:3048-3053.

[10]Kim SG，Kim HY，Seo JA，et al.Relationship between serum adiponectin concentration，pulse wave velocity and nonalcoholic fatty liver disease.Eur J Endocrinol，2005，152:225-211.

[11]Nomura K，Hamamoto Y，Takahara S，et al.Relationship between carotid intima-media thickness and silent cerebral infarction in Japanese subjects with type 2 diabetes.Diabetes Care，2010，33:168-170.

[12]Dick TJ，Lesser ⅠA，Leipsic JA，et al.The effect of obesity on the association between liver fat and carotid atherosclerosis in a multi-ethnic cohort.Atherosclerosis，2013，226:208-213.

[13]Kucukazman M，Ata N，Yavuz B，et al.Evaluation of early atherosclerosis markers in patients with nonalcoholic fatty liver disease.Eur J Gastroenterol Hepatol，2013，25:147-151.

[14]Gokce S，Atbinici Z，Aycan Z，et al.The relationship between pediatric nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk factors and increased risk of atherosclerosis in obese children.Pediatr Cardiol，2013，34:308-315.