宮頸癌預(yù)后、預(yù)測因素及其數(shù)學(xué)模型的建立

田澤平，蔡 祿，趙秀娟，黃桂香，王克芳

（1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)生物工程與技術(shù)研究所，內(nèi)蒙古 包頭014010；2.包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院中心實驗室；3.包頭市中心醫(yī)院 婦產(chǎn)科；4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院 婦產(chǎn)科）

宮頸癌是女性僅次于乳腺癌的第二個最常見的惡性腫瘤，嚴重危及婦女的健康，中國每年新增宮頸癌病例130，000例，約占全球總新增病例數(shù)的28%。宮頸癌是目前唯一已被證實由病毒直接引起的癌癥。如今，雖然多數(shù)的宮頸癌可經(jīng)手術(shù)或放療等局部治療手段而治愈，但其中20%－25%左右的病例卻因治療后的復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移而致治療失敗。因此，如何利用宮頸癌患者的臨床病理和實驗室指標來評估患者的預(yù)后，將宮頸癌患者的預(yù)后預(yù)測因素對宮頸癌病人預(yù)后影響進行綜合評估，建立宮頸癌病人的預(yù)后模型，有利于計算患者個體的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移危險程度以指導(dǎo)臨床治療。該模型的建立必將為臨床治療提供有利的依據(jù)，能提高宮頸癌病人的預(yù)后水平及生活質(zhì)量，有利于投入－效益比的提高，以節(jié)省有限的醫(yī)療資源。本研究通過檢測宮頸癌標本E6＼E7mRNA的含量等實驗室指標，收集病人的臨床、病理及隨訪資料，并根據(jù)上述資料進行統(tǒng)計分析，結(jié)合文獻報道初步篩選出預(yù)期有意義的指標。利用Kaplan－Meier和Cox Regression方法對臨床資料進行單因素及多因素的分析，從中建立宮頸癌預(yù)后指數(shù)模型并予以驗證以期建立更精確的預(yù)后模型。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2005.1－2011.3在我院婦產(chǎn)科住院，首次行手術(shù)治療的宮頸癌的患者693例，術(shù)前無其他部位惡性腫瘤病史，分期按FIGO分期標準，病理根據(jù)術(shù)后病理回報。所有患者均行廣泛全子宮切除＋盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后放化療的指征為病理類型為非鱗癌、淋巴結(jié)陽性、宮旁有侵犯、手術(shù)切緣陽性、脈管有癌栓、腫瘤侵犯深肌層等。一般情況：年齡18 90歲，中位年齡49歲；病理組織學(xué)分型：鱗狀細胞癌607例（87%），腺癌76例（11%），其他10例（2%）；FIGO 分期：Ⅰ期為319例（46%），Ⅱ期313例（45%），Ⅲ期49例（7%），Ⅳ為12例（2%）；腫瘤分化程度：高分化142例（20%），中分化347例（50%），低分化118例（17%），其他86例（13%）；所有病例均行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，其中143例（21%）術(shù)后病理證實有轉(zhuǎn)移，550例（79%）無轉(zhuǎn)移；242例（35%）患者術(shù)后病理提示有深肌層浸潤；79例（10%）脈管浸潤陽性；腫瘤直徑≤2cm的共有255例（37%），2－4cm 有320例（46%），≥4cm 的為118例（17%）；541例測定了 HPVE6＼E7的表達，陽性352例（65%）。

1.2 隨訪情況

以患者手術(shù)之日起為隨訪起點至患者死亡，由我院人員采取門診、電話詢問有關(guān)病情和信訪等形式完成，整個隨訪工作于2011年3月中止。本研究的目的結(jié)局時間定為死亡，患者死亡原因包括手術(shù)死亡，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或非宮頸癌死亡。

1.3 研究方法

1.3.1 數(shù)據(jù)具體分層 以EXCEL表格統(tǒng)計患者的年齡、FIGO分期、病理類型、腫瘤大小、分化程度、深肌層浸潤、脈管浸潤、淋巴結(jié)陽性、隨訪信息。對所選因素，按照如下標準進行分層：年齡：分為≤40歲、40－60歲、≥60歲；FIGO分期：l＝IA，2＝IB，3＝ⅡA，4＝ⅡB，5＝ⅢA，6＝ⅢB，7＝IVA，8＝IVB；病理類型：1＝鱗癌、2＝腺癌、3＝其他；腫瘤大小：1＝ “≤2厘米”、2＝ “2－4cm”、3＝“≥4cm”；分化程度：1＝低，2＝中低，3＝中，4＝中高，5＝高；深肌層浸潤：未浸潤為0，浸潤為1；脈管浸潤：未浸潤為O，浸潤為1；淋巴結(jié)陽性：淋巴結(jié)陰性為O，淋巴結(jié)陽性為1；HPVE6＼E7表達陽性：HPVE6＼E7表達陰性為O，HPVE6＼E7表達陽性為1；生存時間：原始數(shù)據(jù)，單位為月；生存狀態(tài)：O為截尾（包含失訪），1為死亡。

1.3.2 預(yù)測模型的構(gòu)建 以累積無瘤生存率為預(yù)后結(jié)果指標，采用KaPlan－Meier法進行宮頸癌預(yù)后因素的單因素分析，基于Kapfan－Meier單因素分析的結(jié)果，將對總生存率有顯著性影響的所有單因素進行COX回歸分析，然后代入第二步COX多變量回歸分析，根據(jù)結(jié)果建立模型并對模型進行驗證。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。分析方法主要為單因素Kaplan－Meier和Cox Regression多因素分析，P＜0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Kaplan－Meier單因素分析結(jié)果

所有病例采用KaPlan－Meier法進行單因素分析，組間比較采用log－rank檢驗，對總生存率的影響因素分析結(jié)果結(jié)果表明：年齡、是否脈管浸潤等不同組之間的生存率差異沒有顯著性（介0.890－0.137）；FIGO分期、腫瘤大小、分化程度、深肌層浸潤、淋巴結(jié)陽性、病理類型和HPVE6＼E7表達等7個因素指標對生存率有顯著性影響（P＝0.000－0.036），具體見表1。

表1 Kaplan－Meier單因素分析結(jié)果

續(xù)表1

2.2 COX多因素回歸分析

對所有影響預(yù)后的單因素進行COX回歸分析得到對生存率具有獨立影響的因素。其中，F(xiàn)IGO分期、分化程度級別、淋巴結(jié)陽性、不同病理類型及HPVE6＼E7表達對于宮頸癌患者生存預(yù)后的指示具有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 COX多變量回歸分析

2.3 數(shù)學(xué)模型的建立

根據(jù)結(jié)果，以上表β值簡化建立初步各因素風險函數(shù)表達式如下：

h（t）＝h0（t）exp（0.576＊FIGO 分期－0.154＊分化程度＋0.682＊淋巴結(jié)陽性編碼＋0.812＊病理類型代碼）＋0.756＊病理類型代碼）

預(yù)測宮頸癌3年及5年生存率模型如下：

PI（預(yù)后指數(shù)）＝0.576＊FIGO 分期－0.154＊分化程度＋0.682＊淋巴結(jié)陽性編碼＋0.812＊病理類型代碼）＋0.756＊病理類型代碼

三年基準生存率S0（36）＝0.984

五年基準生存率S0（60）＝0.973

基于三年和五年的基準生存率，我們可以獲得三年和五年的預(yù)后模型如下：

S（36）＝0.984exp（0.576＊FIGO 分期－0.154＊分化程度＋0.682＊淋巴結(jié)陽性編碼＋0.812＊病理類型代碼）＋0.756＊病理類型代碼）

S（60）＝0.973exp（0.576＊FIGO分期－0.154＊分化程度＋0.682＊淋巴結(jié)陽性編碼＋0.812＊病理類型代碼）＋0.756＊病理類型代碼）

上述4項風險因素如有變化，則將不同數(shù)值代入公式進行計算，即可得到針對個體患者的3年及5年生存率預(yù)測值。

2.4 數(shù)學(xué)模型的檢驗

為了檢驗擬合效果，我們將全部樣本按預(yù)后指數(shù)（Pl）的大小分為兩組，分別為低危組、高危組。由兩步回歸法根據(jù)每組的平均預(yù)后指數(shù)計算得到每組的生存函數(shù)做為模型預(yù)測生存函數(shù)，再用Kaplan－Meier法計算每組生存函數(shù)作為實際真實的生存函數(shù)，通過比較實際生存曲線和模型預(yù)測生存曲線來判斷模型的擬合效果，結(jié)果顯示：低危組和高危組都較好的擬合了原始數(shù)據(jù)集，見圖1、2。

3 討論

圖1 低危組兩步回歸生存率擬合情況

圖2 高危組兩步回歸生存率擬合情況

而對每種疾病的預(yù)后分析，一方面可以看結(jié)局的好壞，另一方面還可以通過治療時間長短來衡量。如某種疾病治愈的時間、某癌癥病人手術(shù)后的存活時間等，把這類與時間有關(guān)的資料統(tǒng)稱為生存資料，出現(xiàn)結(jié)局所經(jīng)歷的時間稱為生存時間 （Survivaltime，ST）。處理這類數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法稱為生存分析（Survivalanalysis）。它是一種既要考慮結(jié)果，又考慮隨訪時間的統(tǒng)計方法，能充分的利用研究結(jié)果中所得到的信息，更準確地評價和比較含有終檢數(shù)據(jù)的隨訪資料。關(guān)于生存分析常用的方法有參數(shù)法、非參數(shù)法及半?yún)?shù)法三種。參數(shù)法其特點是事先假定生存時間服從于特定的參數(shù)分布，然后根據(jù)已知分布的特點，對影響生存的時間進行分析。包括：Weibull分布法、指數(shù)分布法、fogisti。回歸分析法等。2）非參數(shù)法其特點是不論資料是什么樣的分布，只根據(jù)樣本提供的順序統(tǒng)計量對生存率作出估計。半?yún)?shù)法是兼有參數(shù)和非參數(shù)的特點的一種方法。主要用于分析影響生存時間和生存率的因素，屬于多因素分析方法。我們所采用的是COX回歸模型分析法，此模型又稱比例風險模型，是將ST和各因素之間的關(guān)系用回歸方式來表示，使兩者之間的關(guān)系以數(shù)量來表達，主要解決了多因素對生存期的影響。

宮頸癌的預(yù)后與多種因素相關(guān)。許多文獻報道，腫瘤的FIGO分期、病理類型、分化程度、腫瘤大小、脈管是否陽性、深肌層有無浸潤、術(shù)后輔助治療，種族、年齡以及淋巴血管間隙浸潤，多個性伴侶及合并妊娠等均是影響預(yù)后的相關(guān)因素。對于有高危因素的患者，術(shù)后常給予放療或化療。盆腔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移數(shù)目的多少是影響宮頸癌預(yù)后的重要因素之一，并呈正相關(guān)，而影響淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移的因素則是腫瘤浸潤深度、腫瘤大小及有無脈管浸潤。Deigado等研究了645例患有鱗狀細胞癌的患者，認為浸潤深度、脈管有無浸潤、宮旁狀態(tài)及腫瘤分化程度均是影響淋巴結(jié)狀態(tài)的高危因素。淋巴結(jié)陽性的患者術(shù)后建議給予放療。但是，放療后是否能提高患者的生存率問題，報道的很少。總之，影響宮頸癌預(yù)后的因素很多，而這些因素也往往相互影響。至于哪些因素影響較大，則需要我們進一步的分析。

在我們的研究中，研究對象包括了宮頸癌各個期別，病理類型包括鱗狀細胞癌、腺癌及其他少見類型的宮頸癌患者，通過Kaplan－Meier單因素分析，表明病理類型、FIGO分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)陽性、腫瘤分化程度、深肌層是否浸潤、術(shù)后是否正規(guī)放化療等都是影響患者預(yù)后的獨立因素，而年齡、脈管有無浸潤與預(yù)后關(guān)系不是很密切，屬于次要因素。同時，對這些因素進行了COX多因素回歸分析，得出病理類型、FIGO分期、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及腫瘤分化程度與宮頸癌預(yù)后關(guān)系更密切，與文獻基本一致。

總之，我們認為，病理類型、腫瘤大小、淋巴結(jié)陽性、脈管浸潤、宮旁陽性等都是影響生存率的獨立因素，尤其是FIGO分期及淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移、病理類型為腺癌或其他少見癌、腫瘤細胞分化程度與宮頸癌預(yù)后密切相關(guān)。將臨床問題與數(shù)學(xué)模型相結(jié)合，應(yīng)用COX比例風險率模型預(yù)測每個宮頸癌患者的3年及5年生存概率，便于臨床醫(yī)生應(yīng)用及與患者溝通。

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