血漿PCT和CRP水平的動(dòng)態(tài)變化對(duì)膿毒癥嚴(yán)重程度的評(píng)估及其相關(guān)性研究

李麗娟，陳 煒，古旭云，盛 博，趙 磊

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，北京100038）

膿毒癥是一種由各種感染因素所誘發(fā)、多種炎癥反應(yīng)物質(zhì)介導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)綜合征，在臨床治療中選擇敏感性和特異性強(qiáng)的生物學(xué)指標(biāo)對(duì)評(píng)估其嚴(yán)重程度、治療效果有著重大意義。目前的研究發(fā)現(xiàn)外周血CRP水平和血WBC水平對(duì)膿毒癥感染的嚴(yán)重程度有一定的指導(dǎo)意義，但其診斷的靈敏度和特異性程度均較低，故需要更新型有效的評(píng)估細(xì)菌感染的指標(biāo)［1］。而降鈣素原（PCT）是細(xì)菌感染導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)的檢測(cè)指標(biāo)之一，國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)以全身炎癥反應(yīng)為特征的細(xì)菌感染可誘導(dǎo)PCT釋放；且PCT與膿毒癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［2，3］。為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)PCT和CRP水平的動(dòng)態(tài)變化及相關(guān)性在膿毒癥患者的診斷、評(píng)估膿毒癥患者的嚴(yán)重程度的臨床意義，我們對(duì)2009年9月至2011年9月收住北京世紀(jì)壇醫(yī)院ICU的114例膿毒癥患者進(jìn)行了相關(guān)的研究。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2009年9月至2011年9月收住我院ICU的患者114例，均符合2008年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和危重病醫(yī)學(xué)（ACCP/SCCM）關(guān)于膿毒癥的診斷［4］：其中男58例，女54例，年齡29－90歲，平均（70.3±24.5）歲，膿毒癥組34例，嚴(yán)重膿毒癥組38例，膿毒性休克組42例，排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲；入住時(shí)間＜24小時(shí)；既往存在甲狀腺癌和肺癌患者及免疫性疾病患者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 感染來(lái)源及培養(yǎng)結(jié)果 本組患者入我科后抽血及體液作細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)。細(xì)菌學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)液體和血液培養(yǎng)的結(jié)果是一致的，細(xì)菌種類(lèi)主要為肺炎克雷白菌36例，鮑曼不動(dòng)桿菌23例，MRSA 16例，MSSA10例，銅綠假單胞膿菌23例，其他細(xì)菌6例；其中血培養(yǎng)陽(yáng)性的44例，血培養(yǎng)陰性70例，感染來(lái)源：膽系感染16例，泌尿系感染7例，脊髓損傷并感染4例，腹腔感染28例，肺部感染54例，其他皮膚軟組織感染5例。

1.3 研究方法 記錄所有患者感染部位并多次行血培養(yǎng)，并評(píng)定急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評(píng)分，于患者入院后第1、3、5、7天抽取空腹血測(cè)定PCT、CRP。PCT測(cè)定采用定量免疫色譜法，試劑和儀器均由德國(guó)BRAHMS公司提供；CRP采用免疫比濁法測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata16.0軟件行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，所有連續(xù)變量均通過(guò)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（最小值，最大值）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。分類(lèi)資料以比例數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或fisher確切概率法。對(duì)各指標(biāo)繪制ROC線，計(jì)算曲線下面積（AUC）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 膿毒癥組、嚴(yán)重膿毒癥組、膿毒性休克組患者PCT、CRP水平對(duì)比：根據(jù)病情嚴(yán)重性將其分為膿毒癥組、嚴(yán)重膿毒癥組、膿毒性休克組，各組之間入ICU第1、3、5、7天的PCT、CRP水平對(duì)比見(jiàn)表1，提示膿毒性休克組患者第1、3、5、7天的PCT、CRP水平明顯高于嚴(yán)重膿毒癥組（P＜0.05），嚴(yán)重膿毒癥組第1、3、5、7天的PCT、CRP水平亦明顯高于膿毒癥組（P＜0.05）。各組之間PCT與CRP無(wú)明顯相關(guān)性。以PCT和CRP來(lái)診斷重癥膿毒癥或膿毒性休克的ROC曲線圖（圖略）所示，PCT較CRP具有較高的敏感性和特異性，曲線下面積（AUC）最大值為PCT1（0.942），在ROC曲線上敏感度、特異度均較高的臨界點(diǎn)為0.745ng/mL，以第1天的血漿PCT水平＞0.745ng/mL作為預(yù)測(cè)嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克的臨界點(diǎn)，其敏感度為0.964，特異度為0.793。CRP的AUC最大值為0.686，其敏感度僅有78.6%，特異性為55.2%。

表1 膿毒癥組、嚴(yán)重膿毒癥組、膿毒性休克組患者PCT、CRP水平對(duì)比

2.2 血培養(yǎng)陽(yáng)性組與血培養(yǎng)陰性組的PCT及CRP對(duì)比：根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果，將114例膿毒癥患者分為培養(yǎng)陽(yáng)性組（44例）和培養(yǎng)陰性組（70例），血培養(yǎng)陽(yáng)性組第1、3、5、7天PCT水平及第1、3天的CRP水平明顯高于血培養(yǎng)陰性組（P＜0.05）（見(jiàn)表2）。兩組之間PCT水平與CRP水平不存在相關(guān)性。在診斷是否存在血行性感染上，PCT較CRP具有較高的特異性和敏感性。PCT診斷膿毒血癥的ROC曲線下面積（AUC）最 大 為 PCT1（0.953），而 CRP 僅 為0.681。在ROC曲線上敏感度、特異度均較高的臨界點(diǎn)為9.195ng/mL，以血漿PCT水平＞9.195ng/mL作為預(yù)測(cè)血行性感染的臨界點(diǎn)，其敏感度為87.5%，特異度為100%。

表2 血培養(yǎng)陽(yáng)性組與血培養(yǎng)陰性組的PCT及CRP對(duì)比

3 討論

近年來(lái)，全身性感染導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥與感染性休克的老年患者預(yù)后極差，如何尋找更敏感，更特異的生物標(biāo)記物作為膿毒癥的診斷、鑒別診斷、判斷預(yù)后的有價(jià)值的指標(biāo)已成為重癥醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)的重要課題之一。

研究表明，CRP是一種在感染和其他不同的炎癥過(guò)程中，由肝臟合成的急性期蛋白。它在免疫反應(yīng)中起重要作用，當(dāng)其濃度開(kāi)始超過(guò)40－100mg/L時(shí)，可預(yù)測(cè)存在嚴(yán)重感染或膿毒癥。嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者的CRP值常達(dá)200－500mg/L。在本實(shí)驗(yàn)中，亦發(fā)現(xiàn)第1、3天CRP水平在嚴(yán)重膿毒癥組（61.5±9.05mg/L）或膿毒性休克組（122.4±9.39mg/L）高于膿毒癥組（55.8±9.79mg/L），說(shuō)明 與膿毒癥的嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性，但通過(guò)ROC曲線圖顯示CRP診斷嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的敏感度僅有78.6%，特異性為55.2%，較PCT明顯減低。由于CRP的誘導(dǎo)和清除動(dòng)力學(xué)明顯比PCT慢，且CRP是相對(duì)非特異，在不同的非細(xì)菌誘導(dǎo)的疾病中也可見(jiàn)升高，如自身免疫性疾病、多種應(yīng)激如創(chuàng)傷、手術(shù)等均可引起CRP的升高，對(duì)于該類(lèi)病人，CRP并不能用于鑒別是否在應(yīng)激的基礎(chǔ)上，發(fā)生了嚴(yán)重感染并發(fā)癥。CRP在發(fā)生器官障礙以前就可以達(dá)到極高水平，并不會(huì)因?yàn)榧膊〕潭鹊募又囟M(jìn)一步明顯升高。國(guó)內(nèi)外試驗(yàn)證明其與膿毒癥的嚴(yán)重程度僅有很弱的相關(guān)性［5，6］。

PCT是一種功能蛋白，由114－116個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量14.5kDa，生理情況下由甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生。它的基因定位于11號(hào)染色體上，稱(chēng)為降鈣素 （CALCI）基因［7］。PCT由降鈣蛋白、降鈣素和N端殘基片段組成。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)［8］，當(dāng)人體發(fā)生細(xì)菌感染以及發(fā)生膿毒癥時(shí)PCT血清濃度升高，而病毒感染、自身免疫性疾病、移植排斥及過(guò)敏反應(yīng)往往不產(chǎn)生PCT，故其是細(xì)菌感染導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)的很好的檢測(cè)指標(biāo)，如果PCT水平很低（PCT＜0.1－0.25ng/ml），則有全身炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重細(xì)菌感染的可能性較低，如果PCT水平升高或非常高，對(duì)于膿毒癥/嚴(yán)重膿毒癥及感染性休克的診斷有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值。Castelli等［9］在研究150例膿毒癥患者中發(fā)現(xiàn)在重癥膿毒癥或膿毒性休克中，血漿PCT濃度常在2－10ng/ml，甚至更高，且與疾病的嚴(yán)重程度和器官功能不全相關(guān)。在2000年，Muller［10］研究ICU101例膿毒癥患者時(shí)指出，PCT檢測(cè)來(lái)診斷膿毒癥、重癥膿毒癥或膿毒性休克的敏感性和特異性高于CRP和IL－6。本研究中亦發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥組或膿毒性休克組患者的PCT水平明顯高于膿毒癥組，嚴(yán)重膿毒癥組和膿毒性休克組患者入院時(shí)的PCT水平分別為（1.99±0.64）ng/ml和（16.22±4.31）ng/ml，明顯高于膿毒癥組（0.32±0.07）ng/ml，PCT水平愈高，提示全身炎癥反應(yīng)的加重，進(jìn)一步證實(shí)了PCT水平與膿毒癥病情嚴(yán)重程度有著密切的相關(guān)性。以PCT和CRP來(lái)診斷重癥膿毒癥或膿毒性休克的ROC曲線圖顯示，PCT具有較高的敏感性和特異性，曲線下面積（AUC）最大值為0.942，在ROC曲線上敏感度、特異度均較高的臨界點(diǎn)為0.745ng/mL，以血漿 PCT 水平＞0.745ng/mL作為預(yù)測(cè)嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克的臨界點(diǎn)，其敏感度為96.4%，特異度為79.3%，其敏感性和特異性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于CRP。

本研究發(fā)現(xiàn)在血培養(yǎng)陽(yáng)性組患者PCT、CRP水平明顯升高，在嚴(yán)重的血源性感染患者中，PCT水平可高達(dá)100ng/ml以上，在診斷是否存在血行性感染上，PCT較CRP具有較高的特異性和敏感性，以血漿PCT水平＞9.195ng/mL作為預(yù)測(cè)血行性感染的臨界點(diǎn)，其敏感度為87.5%，特異度高達(dá)100%。分析原因在血源性感染中，尤其以革蘭陰性桿菌菌血癥為著，隨著全身炎癥反應(yīng)的加重，釋放更多的內(nèi)毒素，從而誘發(fā)PCT的合成增多。PCT雖然對(duì)膿毒癥的嚴(yán)重性方面有較好的敏感性和特異性，但是并不能提示感染原發(fā)部位和病原菌種類(lèi)。

綜上所述，PCT是一種反映膿毒癥的嚴(yán)重程度、進(jìn)展及預(yù)后標(biāo)志物，比CRP應(yīng)答更快，更具有特異性。積極有效的抗感染治療是膿毒癥治療的核心，早期識(shí)別膿毒癥的嚴(yán)重性對(duì)于治療是否成功非常重要。PCT水平升高提示感染進(jìn)一步加重，而PCT水平下降或正常提示治療成功或嚴(yán)重感染的中止，監(jiān)測(cè)PCT可更好的評(píng)估膿毒癥的嚴(yán)重程度及病情進(jìn)展，可預(yù)測(cè)疾病的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，從而有助于幫助臨床醫(yī)生提高對(duì)膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，盡早進(jìn)行膿毒癥治療管理，降低病死率。

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