間接膽紅素在血漿置換聯(lián)合山莨菪堿治療血栓性血小板減少性紫癜中的變化觀(guān)察

劉慶榮，王 歡，楊春華，劉洪濤，高彩鳳，劉艷春，李 偉，史 研，陳 曦

（河北醫(yī)科大學(xué)附屬唐山市工人醫(yī)院 血液科，河北 唐山063000）

血栓性血小板減少性紫癜，是較少見(jiàn)的血液病，病程進(jìn)展迅猛，誤診率、疾病的病死率高，發(fā)病的機(jī)理復(fù)雜。主要臨床表現(xiàn)為微血管性溶血性貧血，常伴有發(fā)熱、血小板減少以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎臟損害。微循環(huán)廣泛透明血栓形成為其典型病理改變?yōu)椋瑥亩鴮?dǎo)致相應(yīng)組織、器官功能障礙［1］。溶血性貧血是其主要癥狀之一，而間接膽紅素（I－Bil）的變化最能反映溶血性貧血的控制情況，從而反映出TTP的干預(yù)效果，我院自1998年5月—2012年2月，采用山莨菪堿加血漿置換（PE），干預(yù)TTP。為了解山莨菪堿聯(lián)合PE干預(yù)TTP的療效，我們?cè)诟深A(yù)TTP過(guò)程動(dòng)態(tài)檢測(cè)I－Bil數(shù)值變化，療效理想，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 為我院血液科、產(chǎn)科、婦科、感染科、燒傷科、重癥監(jiān)護(hù)科、腎臟科、創(chuàng)傷外科住院病人。共82例，符合血栓性血小板減少性紫癜診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，82例病人隨機(jī)分為兩組。聯(lián)合干預(yù)組41例，其中男16例，女25例，年齡21－75歲，平均年齡（47.01±10.42）歲；對(duì)照組41例，其中男18例，女23例，年齡22－74歲，平均年齡 （47.25±10.29）歲。兩組病人年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有可比性。干預(yù)前及干預(yù)后2d、5d、12d，檢查兩組病人的臨床療效、間接膽紅素?cái)?shù)值變化。

1.2 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照血栓性血小板減少性紫癜診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。總有效率：治愈率＋有效率。

1.3 治療方法 病例確診后即行PE干預(yù)。采用美國(guó)COBE Spectra血細(xì)胞分離機(jī)，以ACD－A抗凝劑，置換液選用新鮮冰凍血漿。聯(lián)合干預(yù)組采用山莨菪堿25mg/m2靜點(diǎn)，1次/d，持續(xù)2－2.5h，連續(xù)使用21d，并以PE治療，血漿40ml/kg/次。第1周1次/d、第2周1次/2d、第3周總共兩次。對(duì)照組只用PE，方法同聯(lián)合干預(yù)組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用Excel 2003建立數(shù)據(jù)庫(kù)，所有資料均以SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料對(duì)比用t檢驗(yàn)、等級(jí)資料對(duì)比用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 聯(lián)合干預(yù)組共41例，其中治愈27例，12例有效，1例病人因抽搐、深昏迷，出院，1例治療過(guò)程中死于腦出血，總有效率為95.13%。對(duì)照組共41例，其中治愈20例，10例有效，有3例病人治療過(guò)程中，出現(xiàn)反復(fù)癲癇大發(fā)作，死于呼吸、循環(huán)衰竭，2例腎損害進(jìn)行性加重，后因家屬經(jīng)濟(jì)困難，放棄治療，3例因雙肺合并霉菌性肺炎，導(dǎo)致心臟衰竭而死亡，3例因治療效果欠佳，血小板進(jìn)行性下降，并發(fā)腦出血而死亡，總有效率73.17%。兩組的總有效率有顯著性差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組干預(yù)前的間接膽紅素?cái)?shù)對(duì)比P＞0.05，差異無(wú)顯著性，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在干預(yù)過(guò)程中第2d、5 d、12d，兩組間接膽紅素?cái)?shù)值變化比較P＜0.05，差異有顯著性；干預(yù)的第21d，兩組間接膽紅素?cái)?shù)值變化比較P＞0.05，差異無(wú)顯著性。見(jiàn)表2。

表1 干預(yù)組與對(duì)照組臨床療效比較

表2 干預(yù)組與對(duì)照組間接膽紅素變化比較（n＝41，±s）

表2 干預(yù)組與對(duì)照組間接膽紅素變化比較（n＝41，±s）

注：t檢驗(yàn)，＊與對(duì)照組比較P＜0.05

21d聯(lián)合干預(yù)組 23.09±16.24 51.13±15.41＊ 85.47±22.16＊ 110.35±30.46＊組別 干預(yù)前 干預(yù)后第2d 干預(yù)后第5d 干預(yù)后第12d 干預(yù)后第0.340 0.009 0.002 0.003 0.362 158.53±55.54對(duì)照組 26.48±15.76 41.33±17.52 71.18±19.10 92.52±20.49 148.06±47.53 T 值 0.959 2.689 3.128 3.110 0.917 P值

3 討論

血栓性血小板減少性紫癜（TTP）的病因到目前為止尚未完全闡明。1982年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在TTP患者血漿中存在一種超大分子質(zhì)量vWF多聚體（UL－vWF），可引起血小板聚集，導(dǎo)致微血栓形成和血管內(nèi)溶血，而UL－vWF能夠持續(xù)存在。有人推測(cè)一種能夠降解或減少vWF分子的蛋白酶［3］在患者血漿中缺乏，直到1996年Furlan等［4］找到了金屬蛋白酶 AD－AMTS13（vWF－CP），它是一種水解血管性血友病因子（vWF）的分子，從而基本上闡明了TTP的病因、發(fā)病機(jī)理。由于血管內(nèi)皮的損傷，刺激異常UL－vWF的釋放，而這種物質(zhì)與血小板糖蛋白GPⅠb受體結(jié)合，激活GPⅡb/Ⅲa，從而導(dǎo)致血小板聚集和粘附，這是誘發(fā)TTP發(fā)病始動(dòng)要素。vWF－CP存在于正常人血漿中，內(nèi)皮細(xì)胞釋放的UL－vWF可被可裂解，當(dāng)vWF－CP的活性下降或者消失，導(dǎo)致過(guò)多的UL－vWF不能裂解，可引起血小板在微循環(huán)中聚集，微血栓形成，當(dāng)紅細(xì)胞經(jīng)過(guò)時(shí)發(fā)生破裂，從而導(dǎo)致微血管病性溶血，這是TTP的致病原因。

PE是TTP治療中的關(guān)鍵，因其不僅可在置換血漿過(guò)程中輸入所缺乏的蛋白酶vWF－CP，還能去除自身血漿中的vWF－CP抗體［5］。未經(jīng)及時(shí)治療的TTP患者病死率高達(dá)95%以上，采用血漿置換治療后，病死率降低到8%－30%［6］。輔助治療還包括抗血小板藥物、腎上腺皮質(zhì)激素、丙種球蛋白及免疫抑制劑等，上述輔助治療缺乏理論依據(jù)，是經(jīng)驗(yàn)型免疫治療為主，因?yàn)門(mén)TP的發(fā)病機(jī)制為非免疫因素，而是AD－AMTS13缺乏導(dǎo)致。為此，我們引進(jìn)了山莨菪堿，山莨菪堿為M膽堿能受體阻斷劑，其藥理作用為保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞并減輕再灌注后脂質(zhì)過(guò)氧化的損害，從而抑制血小板的聚集。能有效地減輕5－HT、TXA2導(dǎo)致的血管痙攣和收縮［7］，促使血流加速，改善微循環(huán)和防止微血栓的形成，從而減輕了微血管病性溶血。

我們選擇I－Bil監(jiān)測(cè)指標(biāo)觀(guān)察TTP的治療效果，因?yàn)門(mén)TP的5大主要癥狀中，最為重要的是微血管病性溶血以及血小板減少。TTP引起的溶血為血管內(nèi)溶血，紅細(xì)胞破裂后變成血清游離膽紅素增高，即I－Bil，在典型溶血性貧血時(shí)＞85%的血清膽紅素屬間接型，故I－Bil是反映急性溶血的最直觀(guān)的指標(biāo)。我們通過(guò)觀(guān)察山莨菪堿聯(lián)合PE干預(yù)TTP后，患者第2、5、12d的I－Bil數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)比單用PE治療的I－Bil下降速度更快，P＜0.05，因此，我們得出結(jié)論：山莨菪堿有明顯減少TTP患者微血管病性溶血的作用，并能加快TTP患者的病情恢復(fù)，明顯提高療效P＜0.05。在加用山莨菪堿干預(yù)過(guò)程中，瞻語(yǔ)、煩躁、興奮、驚厥、心絞痛以及尿潴留等副作用均未出現(xiàn)。

［1］Sadler JE.Von Willebrandfactor，Adamts 13，and thrombotic Thrombocytopenic purpura［J］.Blood，2008，112（1）：11.

［2］張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.第3版.北京：科學(xué)技術(shù)出版社，1998：285－289.

［3］Moake JL，Rudy CK，Troll JH，et al.Unusually large plasmafactorⅧ：vonWillebrand factormultimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura［J］.N Engl J Med，1982，307：1432.

［4］Furlan M，Robles R，LA Mie B，et al.Partia l purification andcharacterization of a protease from human plasma cleaving von Willebrand factor to fragments produced by invivo proteolysis［J］.Blood，1996，87（10）：4223.

［5］Murrin RJ，Murray JA.Thrombocytopenic purpura：aetiology，pathophysiology andtreatment［J］.Blood Rev，2006，20：51.

［6］鄭昌成，吳競(jìng)生.血栓性血小板減少性紫癜的診治現(xiàn)狀與進(jìn)展［J］.中華血液學(xué)雜志，2011，32（9）：645.

［7］汪明性.藥理學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1998.61－64.