原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌臨床分析及文獻(xiàn)回顧

鄭晶晶，陳 新，于化鵬，鄧火金

（南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣州 510282）

淋巴上皮瘤樣癌 （1ymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）屬罕見的惡性腫瘤性疾病，多數(shù)來(lái)源于鼻咽部，少數(shù)來(lái)源于前腸起源的器官，如涎腺、胃、肺和口腔等，發(fā)病具有顯著的種族和地理分布特點(diǎn)［1］。LELC在組織病理學(xué)上雖屬罕見的鱗狀細(xì)胞癌亞型，但其具有發(fā)病率低、對(duì)化療藥物敏感、轉(zhuǎn)移率低等特點(diǎn)，又區(qū)別于其他類型腫瘤疾病［2］。迄今為止，世界范圍僅報(bào)道200余例，我國(guó)廣東、香港等地區(qū)高發(fā)［3］，因此必須提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，降低漏診率和誤診率。本研究對(duì)南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院確診的14例原發(fā)性肺LELC患者進(jìn)行回顧性分析，報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2003年6月至2012年8月，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院收治的原發(fā)性肺LELC患者14例，男6例，女8例，年齡29～70歲，中位年齡56.5歲。其中13例為本院初治患者。均行胸部CT、彩超檢查，其中11例行ECT檢查確診。

1.2 診斷方法

所有患者均經(jīng)病理檢查，病理標(biāo)本獲取手段包括:CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢9例，經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢3例，經(jīng)剖胸手術(shù)探查2例。所取組織標(biāo)本經(jīng)常規(guī)HE染色結(jié)合免疫組化染色檢測(cè)，均符合原發(fā)性肺LELC的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，并排除鼻咽癌肺轉(zhuǎn)移。

1.3 治療方法

原發(fā)性肺LELC的最佳治療方案尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。14例患者中7例采取手術(shù)治療（單純手術(shù)4例，手術(shù)聯(lián)合化療3例）；化療5例（單純化療3例，化療聯(lián)合放療2例）；另有2例未經(jīng)治療。接受化療的8例患者均采取以鉑類藥物（順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑等）為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，聯(lián)合藥物治療包括多西他賽 （DXL）、吉西他濱（GEM）、氟尿嘧啶（5-FU）等，每21 d為1個(gè)療程，化療3～6個(gè)療程，之后復(fù)發(fā)再更改方案，其中1例患者采取四藥聯(lián)合方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿聯(lián)合奈達(dá)鉑）化療6個(gè)療程。

2 結(jié)果

14例原發(fā)性肺LELC患者的臨床資料見表1。14例原發(fā)性肺LELC患者均來(lái)自我國(guó)廣東地區(qū)，非吸煙者9例，吸煙者5例。伴有咳嗽、咳痰癥狀者9例，其中伴有痰中帶血2例，胸悶2例，明顯消瘦1例;無(wú)任何癥狀因其他疾病就診或體檢發(fā)現(xiàn)者5例。所有患者均行胸部CT，消化系、泌尿系彩超檢查，其中11例行ECT檢查，發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移2例、胸膜轉(zhuǎn)移1例，均未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。病理組織鏡下觀察:癌細(xì)胞胞漿少，核異性明顯，呈空泡狀，多呈巢狀排列，腫瘤間質(zhì)有豐富的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（封三圖1）。免疫組化觀察:細(xì)胞角蛋白（CK）免疫組化染色均為陽(yáng)性（封三圖 2）。

圖1 原發(fā)性肺LELC患者病理組織鏡下表現(xiàn)

圖2 原發(fā)性肺LELC患者免疫組化表現(xiàn)。

表1 14例原發(fā)性肺LELC患者的臨床資料

3 討論

本研究中14例患者的臨床癥狀及病理學(xué)診斷均符合原發(fā)性肺LELC的診斷，癥狀無(wú)特異性，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低，采取了單純化療、手術(shù)聯(lián)合化療、化療聯(lián)合放療等綜合治療方案，對(duì)放化療均較敏感［5］。

原發(fā)性肺LELC是一種罕見的特殊類型的惡性腫瘤性疾病，屬非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的范疇，臨床診斷首先要排除咽部淋巴瘤樣癌的病史。其病理特征為腫瘤間質(zhì)中大量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)而形成淋巴基質(zhì)；具有明顯的人口學(xué)差異，不吸煙的女性人群多見［6］，本研究中吸煙患者僅占35.7%，這表明吸煙可能不是其重要的發(fā)病機(jī)制。有研究［7］報(bào)道，疾病發(fā)生與EB病毒感染具有相關(guān)性，與種族、地理因素也存在相關(guān)性。原發(fā)性肺LELC臨床癥狀無(wú)特異性，其影像學(xué)表現(xiàn)具有自身特點(diǎn)，多表現(xiàn)為單個(gè)病灶、腫塊偏大、晚期病灶、易侵犯大血管和支氣管、常伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等［3］。組織病理和免疫組化是原發(fā)性肺LELC的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，常需要與低分化癌、惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤等進(jìn)行鑒別［8］。原發(fā)性肺LELC腫瘤細(xì)胞來(lái)源于上皮組織，屬于鱗狀細(xì)胞癌的范疇。有研究［9-10］發(fā)現(xiàn)，在分子水平上LELC癌變與NSCIC相似，具有堅(jiān)實(shí)的癌巢，且之中被大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，CK、CK5/6、P63高度表達(dá)，但淋巴轉(zhuǎn)移率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率又明顯低于NSCLC。 有研究［11］表明，CYFRA-21-1是肺鱗癌的腫瘤標(biāo)志物，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）在NSCLC中能與腫瘤的進(jìn)展和惡性程度呈相關(guān)性。然而，關(guān)于這兩者在LELC中的指示性意義尚缺乏相關(guān)研究資料，僅有臨床觀察性研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)50%的患者血清中CYFRA-21-1、NSE水平升高，而手術(shù)切除后恢復(fù)正常，其可能對(duì)疾病的活動(dòng)性具有提示意義。因此在疾病的發(fā)生、發(fā)展和治療的過(guò)程中，長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)血清中的CYFRA-21-1、NSE水平，能夠監(jiān)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)及其對(duì)治療的療效評(píng)價(jià)。

研究證實(shí)EGFR途徑與EML4-ALK融合基因在多種肺癌的發(fā)病機(jī)制中起重要的作用。有研究［8-10］報(bào)道，40%～80%的東南亞種族LELC患者存在EGFR突變，但 Chang等［12］卻發(fā)現(xiàn)LELC的EGFR突變率低，僅17.4%，且存在女性突變率高于男性的趨勢(shì)。另外 ，Wong 等［13］通過(guò) 對(duì) 11 例 LELC 患者eml4-alk表達(dá)譜的分析，尚未發(fā)現(xiàn)其存在融合基因。另外，P53/EGFR突變與蛋白的表達(dá)并無(wú)相關(guān)性，這表明疾病機(jī)制的復(fù)雜性。LELC患者的EGFR、P53突變率低和低eml4-alk表達(dá)率，表明其屬于特殊類型的肺癌，尤其是在東部亞洲人，可能暗示這些基因在該類腫瘤亞型的發(fā)生過(guò)程中并非是重要機(jī)制［13］。研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤＞3 cm的LELC患者中突變率較高，因此對(duì)于不宜手術(shù)治療的患者可能能夠從EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）中獲益。

近年來(lái)，NSCLC在綜合性治療方面獲得較大進(jìn)展，如新化療藥物、新的靶向治療及新適形放射治療等。但肺LELC的最佳治療方案卻仍處在研究探索中［15］。目前關(guān)于肺LELC的治療方案研究仍局限于 NSCLC 常用的化療方案［16-17］。 Huang 等［17］通過(guò)對(duì)21例LELC患者隨訪，發(fā)現(xiàn)早期患者采取手術(shù)聯(lián)合化療的綜合治療方案能夠使患者獲益，且晚期患者對(duì)化療和放療均較敏感，因此以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案仍是目前LELC治療的一線方案，手術(shù)、化療、放療和靶向治療等綜合治療可能能為晚期患者提供較好的預(yù)后。另外，吉非替尼、厄洛替尼等EGFR-TKI類靶向藥物對(duì)存在EGFR突變的NSCLC患者均有效，但其對(duì)EGFR突變的原發(fā)性肺LELC患者的有效性卻并未得到研究，這能否成為該類患者的供選治療方案，尚需要大量研究證實(shí)。

綜上所述，原發(fā)性肺LELC是一種罕見的鱗狀細(xì)胞癌亞型，與EB病毒感染有關(guān)，其生物學(xué)特性與NSCLC相似，但疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后均存在自身特點(diǎn)。我國(guó)廣東地區(qū)高發(fā)，應(yīng)提高對(duì)此疾病的認(rèn)識(shí)，降低漏診和誤診率。對(duì)于肺部占位性病變，因警惕該病的發(fā)生，積極行HRCT檢查及肺病理活檢以便早期發(fā)現(xiàn)，采取相應(yīng)干預(yù)治療。

［1］Bé gin L R,Eskandari J,Joncas J.Epstein-Barr virus related lymphoepithelioma-like carcinoma of lung ［J］.J Surg Oncol,1987,36（4）:280-283.

［2］韓安家，熊敏，宗永生.肺淋巴上皮瘤樣癌與EB病毒的相關(guān)性［J］.中華病理學(xué)雜志，1997，26（4）:222-224.

［3］Dacic S,Lomago D,Hunt J L,et al.Microsatellite instability is uncommon in lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung［J］.Am J Clin Pathol,2007,127（2）:282-286.

［4］Ho J C,Wong M P,Lam W K.Lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung［J］.Respirology,2006,11（5）:539-545.

［5］Liu T C,Chen I S,Lin T K,et al.Erythema elevatum diutinum as a paraneoplastic syndrome in a patient with pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma ［J］.Lung Cancer,2009,63（1）:151-153.

［6］Huang C J,Chan K Y,Lee M Y,et al.Computed tomography characteristics of primary pulmonary lymphoepitheliomalike carcinoma［J］.Br J Radiol,2007,80（958）:803-806.

［7］Hayashi T,Haba R,Tanizawa J，et al.Cytopathologic features and differential diagnostic considerations of primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung［J］.Diagn Cytopathol,2012,40（9）:820-825.

［8］Chang Y L,Wu C T,Lin S C,et al.Clonality and prognostic implications of p53 and epidermal growth factor receptor somatic aberrations in multiple primary lung cancers［J］.Clin Cancer Res,2007,13（1）:52-58.

［9］Shigematsu H,Lin L,TakahashiT,etal.Clinicaland biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers［J］.J Natl Cancer Inst,2005,97（5）:339-346.

［10］Kosaka T,Yatabe Y,Endoh H,et al.Mutations of the epidermal growth factor receptor gene in lung cancer:biologicalandclinicalimplications［J］.CancerRes,2004,64（24）:8919-8923.

［11］Biaoxue R，Shuanying Y，Xiguang C，et al.Differential diagnostic CYFRA 21-1 level for benign and malignant pleuraleffusions:a meta-analysisin the Chinese population［J］.Arch Med Sci，2012，8（5）:756-766.

［12］Chang Y L,Wu C T,Shih J Y,et al.Unique p53 and epidermal growth factor receptor gene mutation status in 46 pulmonary lymphoepithelioma-like carcinomas［J］.Cancer Sci,2011,102（1）:282-287.

［13］Wong D W,Leung E L,So K K,et al.The EML4-ALK fusion gene is involved in various histologic types of lung cancers from nonsmokers with wild-type EGFR and KRAS［J］.Cancer,2009,115（8）:1723-1733.

［14］LiangY，WangL，Zhu Y，etal.Primarypulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma:Fifty-two patients with long-term follow-up［J］.Cancer,2012,118（19）:4748-4758.

［15］Ho J C,Lam W K,Ooi G C,et al.Chemoradiotherapy for advanced lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung［J］.Respir Med,2000,94（10）:943-947.

［16］Ho J C,Lam D C,Wong M K,et al.Capecitabine as salvage treatment for lymphoepithelioma-like carcinoma of lung［J］.J Thorac Oncol,2009,4（9）:1174-1177.

［17］Huang C J，F(xiàn)eng A C，F(xiàn)ang Y F，et al.Multimodality treatment and long-term follow-up of the primary pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma ［J］.Clin Lung Cancer,2012,13（5）:359-362.