不同劑量低分子肝素治療感染性休克的臨床研究

祝小梅，邵碧波，張文華，鄭 鯤，馮輝斌

近年來，嚴重感染和感染性休克病死率居高不下，雖然目前抗感染治療策略和器官功能支持技術有了很大進步，但其病死率仍高達30% ～70%。其發(fā)病機制相當復雜，目前認為膿毒癥的發(fā)生與炎癥、凝血功能失調密切相關，炎癥反應和凝血功能紊亂是重癥感染導致的多器官功能障礙發(fā)生和發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。在調控重癥感染患者炎癥反應的同時，對凝血系統(tǒng)功能障礙的早期調控與干預，能更有效地阻斷重癥感染對機體造成的損傷［1］。改善凝血功能紊亂在膿毒癥的治療中具有重要意義。低分子肝素作為一種抗凝劑，或許可成為膿毒癥治療的新策略。本研究通過觀察早期應用低分子肝素對嚴重感染和感染性休克患者的影響，探討低分子肝素治療嚴重感染和感染性休克的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對2011年1月至2012年7月間我院ICU收治的嚴重感染和感染性休克患者進行篩選，參照1992年美國重癥醫(yī)學學會和美國胸科醫(yī)師學會主辦的國際共識會議上確定的診斷標準，且發(fā)病在24 h以內。排除標準:①妊娠、哺乳期者;②曾做過器官移植者;③48 h內應用過抗凝藥物者;④存在增加出血傾向(如血小板計數＜30×109/L)或有活動性出血者;⑤有嚴重腦外傷、腦動脈瘤、動靜脈畸形病史者;⑥家屬放棄進一步搶救者。入選患者年齡(60.5±9.2)歲，其中男41例，女20例。入選患者的主要感染部位:肺部感染 35例(占 57.4%)，腹腔感染 11例(占18.0%)，膽道感染8例(占13.1%)，四肢感染4例(占6.6%)，皮膚軟組織感染3例(占4.9%)。隨機分為A組22例、B組20例、對照組19例，入ICU時急性生理學與慢性健康狀況(APACHE)Ⅱ評分分別為(17.9±5.8)、(18.6±4.6)、(19.8±6.1)分;三組患者在性別、年齡及APACHEⅡ評分等方面差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 研究方法 本研究為前瞻性臨床研究，按隨機數字表法將入選患者分為生理鹽水對照組、低分子肝素B組及低分子肝素A組。各組常規(guī)治療包括早期應用廣譜抗生素、維持有效循環(huán)血量、早期目標導向治療(EGDT)、臟器保護、合理營養(yǎng)支持、感染所致的ALI/ARDS患者的機械通氣、保護胃黏膜、維持內環(huán)境穩(wěn)定及血糖控制、鎮(zhèn)靜等對癥支持治療。各組在常規(guī)治療的基礎上，入院時即開始低分子肝素干預。A組加用低分子肝素5 000 IU，皮下注射，q12 h;低分子肝素干預B組應用低分子肝素5 000 IU，皮下注射，qd;生理鹽水對照組應用生理鹽水0.4 mL，皮下注射，qd。療程一般為7 d，或用至患者有明顯的低凝狀態(tài)或出血傾向。

1.3 監(jiān)測指標 ①三組患者治療前和治療后3 d和7 d的APACHEⅡ評分、28 d病死率。②血清降鈣素原(PCT)濃度。PCT檢測方法:抽取3 mL靜脈血，離心(4 000 r/min)10 min后留取血清，采用免疫發(fā)光分析法，采用BRAHMS Diagnostica GmbH公司降鈣素原檢測試劑盒進行檢測，檢測敏感度為0.01 ng/mL。③凝血指標:凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體、血小板計數。④出血并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料用±s表示，樣本均數比較采用t檢驗，樣本率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組APACHEⅡ評分及降鈣素原水平比較低分子肝素B組治療后3 d及低分子肝素A組治療后3 d和7 d APACHEⅡ評分均較治療前顯著下降(P＜0.05);但與同時間的對照組相比，僅低分子肝素A組治療后7 d APACHEⅡ評分顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而低分子肝素B組雖然總體呈下降趨勢，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。降鈣素原水平各組治療后均較治療前呈下降趨勢，低分子肝素A組治療后7 d降鈣素原水平較同時間對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 28 d病死率 低分子肝素A組28 d病死率為59.1%(13/22)，低肝分子肝素B組為70.0%(14/20)，對照組為73.7%(14/19)，雖然低分子肝素A組28 d病死率較對照組低，但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

表1 感染性休克患者各組APACHEⅡ評分及降鈣素原水平比較

2.3 凝血指標、血小板計數及出血并發(fā)癥的比較

三組在治療后各時間點 PT、APTT、FIB、D-二聚體及血小板計數差異均無統(tǒng)計學意義。見表2。與對照組相比，低分子肝素A組出血并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加(P＜0.05)，其中最常見為消化道出血。低分子肝素B組雖增加了出血風險，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表3。

表2 三組治療前、治療后3 d、7 d的凝血指標及血小板計數比較

表3 三組出血并發(fā)癥的發(fā)生情況(例)

3 討論

膿毒癥發(fā)病機制相當復雜，病理生理過程不僅包括失控的炎癥反應，同時也包括異常失控的凝血系統(tǒng)反應及微循環(huán)功能障礙。大量的炎癥介質釋放啟動凝血系統(tǒng)，血液處于高凝狀態(tài)，抗凝能力減弱，纖溶系統(tǒng)抑制，而凝血紊亂又加重膿毒癥，凝血功能紊亂與重度膿毒癥病情嚴重度及預后相關［2］。本研究中感染性休克患者 APTT、PT均延長，PLT、FIB下降，D-二聚體上升，提示凝血激活，微血栓形成，凝血物質消耗，繼發(fā)纖溶系統(tǒng)亢進，凝血功能紊亂。動物實驗研究顯示，低分子肝素在膿毒癥大鼠模型中具有炎癥控制作用，抑制膿毒癥過程中的晚期炎癥介質釋放［3-4］。目前關于膿毒癥的抗凝治療臨床研究，包括國外分別關于活化蛋白C、抗凝血酶-Ⅲ及組織因子途徑抑制物的大型多中心Ⅲ期前瞻性臨床研究未得到安全且改善生存率的結果［5］。2008 年，Zarychanski等［6］為評價對感染性休克患者靜脈應用治療劑量普通肝素的療效，進行了回顧性隊列研究，認為早期靜脈應用治療劑量肝素可能會降低感染性休克患者的病死率，尤其對疾病嚴重程度高的患者。而2009年Jaimes等［7］發(fā)表了關于普通肝素治療膿毒癥的隨機、雙盲、安慰劑對照、單中心的臨床研究，卻沒有得出任何有意義的結果。國內馬曉春等［8］嘗試小劑量肝素持續(xù)靜脈泵入，連續(xù)7 d，療效較好。關于低分子肝素抗凝治療膿毒癥，國內有相關臨床研究認為，低分子肝素可顯著改善膿毒癥患者的生存率，抑制炎癥反應，且無嚴重不良反應，臨床應用安全有效［9-11］。目前對于低分子肝素治療膿毒癥的應用時機、合適劑量及治療時程都沒有確定答案。本研究結果表明，低分子肝素A組治療后3 d和7 d的APACHEⅡ評分均較治療前顯著下降，且治療后7 d APACHEⅡ評分與同時間的對照組相比顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義，而低分子肝素B組雖然總體呈下降趨勢，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，提示低分子肝素q12h組近期預后較好。與對照組比較，低分子肝素A組28 d病死率差異無統(tǒng)計學意義，但有下降趨勢，需更多樣本研究。

PCT是降鈣素的前體物質，在感染、膿毒癥情況下，機體釋放降鈣素原較其他細胞因子產生更早。健康成人PCT水平極低(＜0.05 ng/mL)，健康志愿者接受內毒素注射后2～3 h，PCT水平開始升高，6～12 h達到高峰，且持續(xù)至少24 h。有研究顯示，與傳統(tǒng)的炎癥指標相比，PCT可以更準確地反映促炎癥因子的升高情況，與目前公認的促炎癥介質IL-6水平密切相關，PCT水平可以替代IL-6作為反映全身性感染患者炎癥反應程度的指標。嚴重感染患者中，PCT升高程度可以反映膿毒癥的嚴重程度。本研究監(jiān)測PCT水平，觀察各組炎癥控制的情況，結果顯示，各組PCT水平治療后均較治療前呈下降趨勢，低分子肝素A組治療后7 d降鈣素原水平較同時間對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義，提示低分子肝素5 000 IU，皮下注射，2次/d，療程7 d，對控制炎癥反應有較好的效果。本研究結果顯示，低分子肝素治療組患者治療后凝血指標及血小板計數較對照組差異無統(tǒng)計學意義，說明低分子肝素治療膿毒癥相對安全。低分子肝素B組雖未增加出血風險，但APACHEⅡ評分下降及控制炎癥能力較低分子肝素A組差。低分子肝素A組出血并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加，尤其是增加了消化道出血的風險，可能與重度感染患者本身有應激性潰瘍高危風險、入選患者年齡偏大及樣本數較少有關，不一定與低分子肝素有關，但臨床上仍值得警惕。

本研究表明，低分子肝素用于治療嚴重感染和感染性休克，可抑制失控的炎癥反應，及改善近期預后。感染性休克的抗凝治療具有廣闊的研究空間和臨床應用前景，膿毒癥發(fā)病過程中凝血酶聯激活的詳細機制尚不明確，使用抗凝劑還需謹慎，尤其要避免增加出血危險性，尋找合適治療劑量尚有待更多的研究。

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