阿糖胞苷在慢性粒細胞白血病中的應用

唐小萬

慢性粒細胞白血病(CML)是一種影響血液及骨髓的惡性腫瘤，其特點在于大量不成熟的白細胞在骨髓內聚集，抑制骨髓的正常造血，并且通過血液擴散，導致患者出現貧血、感染及器官浸潤等。目前，能夠使CML患者治愈的惟一方法是骨髓移植，但是大部分患者無此條件，因此，如何延長生存期成為治療的關注點之一。我院對2008年12月至2012年1月收治的68例患者應用小劑量阿糖胞苷治療，療效顯著，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年12月至2012年1月我院收治的68例患者，均經細胞形態學、細胞遺傳學確診為Ph陽性CML患者，且均為初診患者。其中男43例，女25例，平均年齡(42.8±4.9)歲，所有患者經羥基脲(Hu)治療，當患者WBC＜20.0×109/L時，將患者隨機分為治療組和對照組，每組34例。兩組患者臨床資料差異無統計學意義，具有可比性(P＞0.05)。患者的病理分型和分期見表1。

1.2 治療方法 按參考文獻［1］確定治療方法，所有患者均給予Hu(齊魯制藥有限公司)50 mg/(kg·d)治療，分次服用，當患者WBC＜20.0×109/L時，減少用量，直至當WBC＜10.0×109/L時，維持Hu用量0.5～1.0 g/d。對照組和治療組采用不同的治療方法。對照組:給予重組人干擾素(IFN α-2b)(先靈葆雅中國有限公司)300萬U皮下注射，3次/周或隔日1次。完全緩解后2次/周，維持量1次/周;治療組:在對照組基礎上，按15 mg/m2緩慢靜注阿糖胞苷(輝瑞制藥有限公司)，6 h滴完，持續4周。當血WBC＜2.5×109/L或血小板計數(BPC)＜75×109/L時停用。所有患者均在第1周服用布洛芬控制發熱。觀察治療期間外周血WBC開始下降時間、WBC降至正常所需時間。

表1 兩組慢性粒細胞白血病患者分期基本資料(例)

1.3 染色體檢查 采用骨髓細胞遺傳學檢查短期培養法。待完全血液學緩解，進行相關的染色體檢查，對染色體的核型按照國際命名體制(ISCN1995)進行分析。

1.4 療效判定標準［2］血液學緩解標準:當BPC＜450×109/L，WBC＜10×109/L，無白血病癥狀以及不成熟細胞，視為完全血液學緩解(CHR);與治療前相比，BPC下降一半及以上，但未達到CHR標準時視為部分血液學緩解(PHR)。

細胞遺傳學緩解標準:細胞分裂中期不見Ph染色體，視為完全細胞遺傳學緩解(CCR);中期分裂Ph陽性細胞表達率＜34%時，視為部分細胞遺傳學緩解(PCR);中期分裂相細胞中Ph陽性細胞表達率為35% ～90%時，視為微小細胞遺傳學反應(MCR)。PCR+CCR為主要細胞遺傳學緩解。

1.5 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以±s表示，計數資料以百分比表示，組間比較采用 t檢驗，計數資料比較采 χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 染色體檢查 經染色體檢查，所有患者Ph染色體均為Ph陽性。

2.2 患者外周血象變化所需時間 兩組對比，外周血WBC開始下降時間和降至正常所需時間均無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

表2 患者外周血象變化所學時間(±s)

表2 患者外周血象變化所學時間(±s)

組別 例數 外周血WBC開始下降時間(d)WBC降至正常所需時間(d)對照組34 4.3±1.3 11.2±4.6治療組 34 5.1±1.8 12.0±3.9 t值 0.893 0.782 P 0.17 0.14

2.3 療效對比 治療組的CHR和主要細胞遺傳學緩解率顯著高于對照組(P＜0.05);兩組對比，治療組較對照組達到CHR和主要細胞遺傳學緩解的時間也明顯縮短(P＜0.05)。結果見表3。

表3 兩組患者CHR和主要細胞遺傳學緩解率

2.4 不良反應 對照組患者在應用IFN α-2b后，均出現不同程度的發熱、頭暈等癥狀，給予布洛芬后大部分患者好轉;治療組聯用小劑量阿糖胞苷后，均出現不同程度的惡心，對癥治療后患者能夠忍受。

3 討論

目前，對于CML的治療主要有使用酪氨酸激酶抑制劑和造血干細胞移植2種方法。在酪氨酸激酶抑制劑中，伊馬替尼是CML慢性階段的首選治療方案，但是長期治療容易產生藥物不耐受，給患者帶來極大的痛苦。徹底治愈CML的惟一方法為骨髓移植，但骨髓移植受多方面的影響，很難找到合適的配型，另外價格昂貴，非普通收入人群可以接受。α-干擾素能通過抑制癌基因的表達、誘導腫瘤細胞分化、促進單核/巨噬細胞通過吞噬作用和抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(ADCC)殺傷腫瘤細胞，亦可以起到治療CML的作用，并能促進Ph染色體陽性細胞的凋亡［3］。最佳劑量的干擾素發生副作用的頻率很高，而且在年紀大的患者中常常不被接納。干擾素會誘發類似感冒的副作用，高燒、肌肉痛、虛弱。在有些患者中，還偶爾出現長時間的疲倦與消瘦，脫發、腹瀉、抑郁、嘴唇內側潰瘍、影響心率及其他副作用。

阿糖胞苷(Cytosine arabinoside，Ara-C)為嘧啶類抗代謝藥，是治療白血病最常用的藥物之一，主要作用于細胞S增殖期，作為DNA聚合酶的競爭性抑制劑，通過抑制DNA的合成，從而干擾白細胞增殖。相比較干擾素和酪氨酸激酶抑制劑，具有耐受性好，不良反應發生率低，作用機制溫和，可作為長效藥物等優點，適用于治療白血病。據報道，阿糖胞苷治療白血病的機制有以下幾個方面［4］:①阿糖胞苷在體內轉化為阿糖胞三磷酸核苷，其參與脫氧核糖核酸(DNA)的核苷酸鏈中，阻止鏈的延長、引起鏈的斷裂和影響鏈的復制，從而抑制腫瘤細胞的增殖［5-6］;②誘導細胞凋亡;③誘導CD80和CD86表達，降低B7-H表達。

本研究結果顯示，阿糖胞苷聯用干擾素和單獨使用干擾素外周WBC開始下降時間和下降至正常所需時間無顯著性差異(P＞0.05);聯用組的CHR和主要細胞遺傳學緩解率顯著高于干擾素組(P＜0.05);兩組對比，聯用組較之干擾素組達到CHR和主要細胞遺傳學緩解的時間也明顯縮短(P＜0.05)。這一結果提示阿糖胞苷和干擾素聯合使用，可顯著提高CML患者的血液學緩解率和主要細胞遺傳學緩解率，值得臨床推廣使用。

［1］郭子文，許曉軍.干擾素輔助小劑量HA方案治療慢性粒細胞白血病29例療效觀察［J］.中國醫藥導報，2012，9(3):37-39.

［2］羅貞.小劑量阿糖胞苷治療慢性粒細胞白血病療效觀察［J］.哈爾濱醫藥，2012，32(2):121.

［3］段衍超，張志珞，肖愛芹，等.干擾素α-2b聯合小劑量阿糖胞苷治療慢性期慢性粒細胞白血病的療效分析［J］.臨床內科雜志，2009，26(2):126-129.

［4］李莉霞，唐躍.阿糖胞苷抗白血病藥理作用及耐藥機制研究進展［J］.中國藥房，2006，17(19):1506-1509.

［5］葉啟東，顧龍君.阿糖胞苷治療白血病基礎和臨床研究進展［J］.臨床兒科雜志，2003，21(9):586-590.

［6］李本尚，謝曉恬.阿糖胞苷治療急性白血病機理的研究進展［J］.同濟大學學報(醫學版)，2002，23(1):68-72.