5，7－二羥基黃烷酮的流動氫化儀法合成

巨修練，鄧艷麗，王冬梅，童元峰，王勝鵬，劉亞清，吳 松

（1.武漢工程大學化工與制藥學院，湖北 武漢 430074；2.中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所，北京 100050）

0 引 言

匹諾塞林（pinocembrin，5，7－二羥基黃烷酮），是蜂膠中存在的一種天然產物.前期研究表明其具有抗菌、抗原蟲、抗誘變、抗氧化、抗腫瘤等多種生物活性［1］.高梅等在藥理篩選的過程中首次發現其對急性腦缺血大鼠的神經血管單元具有顯著的保護作用，并有治療急性腦缺血的作用［2］.中國醫學科學院藥物研究所將其開發研制成為一種新型腦保護藥.5，7－二羥基黃酮（2）來源廣泛，成本低廉，以5，7－二羥基黃酮為原料對其雙鍵進行加氫，從而一步合成5，7－二羥基黃烷酮（1），是合成黃烷酮的一種簡便可行的方法.1956年Mentzer等采用轉移氫化法，以鈀黑為催化劑，四氫化萘為氫供體，將5，7－二羥基黃酮氫化還原為5，7－二羥基黃烷酮，收率為42%［3］.2006年程永浩等用氫氣作為氫供體，在10%鈀炭催化下將5，7－二羥基黃酮氫化還原為5，7－二羥基黃酮，收率83.26%［4］.以上氫化還原方法具有重現性差、反應不易監控、易生成開環及苯環被還原的副產物（35）等缺點.H－Cube流動氫化儀是Thalesnano公司研發的臺式氫化反應系統，現廣泛用于醫藥合成中［5－7］.它將傳統常規高壓釜的高溫、高壓、間歇、大體積的反應改變成了微量、連續流動、小體積、鏈接部件少的安全性高的反應.該裝置解決了傳統催化氫化對氫氣和反應裝置安全性要求高、催化劑需要過濾、轉化率低和不能控制過度還原等問題.在還原含有多官能團的復雜化合物中，可通過調節不同流速、溫度和壓力下實現高選擇性.鑒于上述因素，運用流動氫化儀進行氫化實驗，考察其氫化反應溫度、壓力、流速三個因素對還原反應轉化率的影響，以期尋找優化（1）的合成工藝.合成路線如圖1所示，其中3、4、5為常規氫化合成的副產物［8］.

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

儀器：H－Cube Pro TM流動氫化儀，美國培安公司生產；島津LC－20AT型高效液相色譜儀，日本島津公司生產；Waters ACQUITY SQD系列UPLC－MS，美國沃特世公司生產；Varain Mercury－400核磁共振儀，美國瓦里安公司生產；YRT－3熔點儀，上海精密科學儀器生產.

試劑：5，7－二羥基黃酮（質量分數為99%）；鈀碳（質量分數為10%）；四氫呋喃（分析純）.

圖1 5，7－二羥基黃烷酮的合成Fig.1 Synthesis of 5，7－dihydroxyflavaone

1.2 5，7－二羥基黃烷酮（1）的合成

將1.0g（4mmol）5，7－二羥基黃酮（2）溶于100mL四氫呋喃中，過濾備用，選用質量分數為10%鈀碳柱，設置反應條件參數：反應溫度100℃，壓力2000kPa，流速0.5mL／min，進行反應，將所得溶液減壓蒸除溶劑，得固體產物，用體積分數75%乙醇重結晶得白色固體0.96g，收率為96%，m.p.198～199 ℃ （文獻值［4］：194～195℃）.UPLC－MS（m／z）值：257.33［M＋1］＋；1H NMR（400MHz，DMSO－d6）：2.78（dd，1H），3.26（t，1H），5.59（dd，1H），5.92（d，2H），7.41（t，3H），7.52（d，2H），10.82（s，1H），12.13（s，1H）；純度：質量分數 98.5%［HPLC法：Apollo C18色譜柱（5μm，4.6mm×150mm）；流動相：甲醇與水體積比為70：30（用磷酸調節pH 至3.0）；流速1.0mL／min；檢測波長290nm；柱溫40℃］.

2 結果與討論

2.1 溫度對反應的影響

當壓力為2000kPa，流速為0.5mL／min時，溫度分別為70、80、90、100、110℃，考察溫度對于轉化率的影響，實驗結果如圖2所示.

圖2 溫度對轉化率的影響Fig.2 Influence of temperature on the conversion rate

由圖2可知，溫度對于氫化反應的影響最大，隨著溫度的升高，黃烷酮（1）的轉化率呈現從低到高再降低的變化趨勢.溫度低時氫化反應不完全，溫度過高時，容易生成開環（3）、苯環還原（4、5）等副產物，當溫度為100℃時，轉化率最高.

2.2 壓力對反應的影響

當溫度為100℃，流速為0.5mL／min時，壓力分別為1000、1500、2000、2500、3000kPa，考察壓力對于轉化率的影響，實驗結果如圖3所示.

圖3 壓力對轉化率的影響Fig.3 Influence of pressure on the conversion rate

由圖3可知，壓力對于氫化的影響較小，隨著壓力的升高，黃烷酮（1）的轉化率呈現從低到高再降低的變化趨勢.因為隨著壓力的升高，催化劑上吸附的氫氣濃度越大，所以當壓力低時反應不完全，壓力過高時，容易生成開環（3）、苯環還原（4、5）等副產物，當壓力為2000kPa時，轉化率最高.

2.3 流速對反應的影響

當溫度為100℃，壓力為2000kPa時，流速分別為0.3、0.5、0.7、0.9、1.1mL／min，考察流速對轉化率的影響，實驗結果如圖4所示.

圖4 流速對轉化率的影響Fig.4 Influence of flow rate on the conversion rate

由圖4可知，流速對于氫化反應有一定影響，隨著流速的升高，黃烷酮（1）的轉化率呈現由低到高再降低的變化趨勢.流速較低時，反應時間長，容易生成開環（3）、苯環還原（4、5）等副產物，流速較高時，反應時間短，原料反應不完全.當流速為0.5mL／min時，轉化率最高.

3 結 語

綜上所述，5，7－二羥基黃烷酮（1）合成最優工藝條件為：反應溫度100℃，壓力2000kPa，流速0.5mL／min，收率可達到96%.該方法具有安全、收率高、操作簡便、后處理簡單等優點，可成為黃烷酮的合成新工藝.

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