有機光熱轉換納米材料的研究進展

張紅衛，孔 斌，方時超，張 晨，周治國，楊仕平

(上海師范大學生命與環境科學學院，上海200234)

0 引言

癌癥已經取代心臟疾病成為全球死亡的首要原因［1－2］．根據世界癌癥報告，在2008年約760萬人死于癌癥，到2020年，癌癥發病率可能會進一步增加至50%，增加15萬新發病例．目前臨床上的癌癥療法是有限的放療、化療等手術．但這些方法承擔著殺死正常細胞，破壞免疫系統，增加第二癌癥發病率的風險［3－5］．光熱治療是一種新興的用于治療癌癥的高選擇性和微創技術［6］．其治療作用只發生在腫瘤部位，通過光熱治療(PTT)試劑積累和局部近紅外(NIR)的激光照射，有效避免了上述風險．這種技術與傳統的技術相比，還具有其他一些潛在的優勢，包括過程簡便、恢復快、并發癥少、住院時間短［7］．

腫瘤光熱治療，最近幾年越來越為研究者所青睞，這是因為光熱治療高效．而光熱治療，大部分都得借助光熱試劑這一介質．研究者發現很多材料在近紅外有很好的吸收，并且能很好的將近紅外光的能量轉變為熱能．其光熱原理是:材料吸收光子后，一部分能量以光子的形式釋放出去，一部分則轉變為材料自身的熱能，以熱量的形式釋放出去，故而，材料在近紅外有吸收，不一定就是理想的光熱試劑，這就需要材料自身有較理想的光熱轉換效率．其次，光熱試劑本身必須具有良好的生物相容性，以及無毒副作用．光熱試劑，人們研究較多的主要有金屬基材料，碳基材料以及有機材料．這些材料大部分都有良好的光熱轉換效率，但一部分又存在著不足．

當前可用的光熱治療試劑主要集中在以金、銀、鈀為基礎的新型金屬納米粒子［8］，以銅為基礎的半導體納米粒子［9］，碳基納米材料［10］和有機聚合物［11］．雖然能夠有效治療癌癥，但這些藥物尚未達到臨床實施，因為其長期安全性受到極大的關注．例如，金屬納米粒子的生物代謝差，與金屬本身安全相關的問題，而碳基納米材料已被證明能夠誘使許多毒性反應，例如氧化應激和肺部發炎［12］．開發由在生物體中天然存在的物質組成的光熱治療試劑，對其體內應用，將是非常有益的，因為它可以有效地避免異物在患者體內長期保留引起的嚴重不良影響，并且對這些藥物的生物降解也可以通過新陳代謝實現．現今，人們對于光熱試劑的研究，大部分都聚焦到有機光熱試劑及其復合材料上，因為該類材料在解決傳統的問題外，還能夠實現材料的多功能化．本文作者主要綜述了有機光熱轉換納米材料的研究進展．

1 有機光熱試劑

1．1 聚吡咯(PPy)類光熱試劑

1．1．1 聚吡咯

有機導電聚合物，由于其高生產力和良好的穩定性，已被廣泛應用于有機電子產品．另外，又憑借其較強的近紅外吸收，聚吡咯納米粒子也被應用于軍事領域等．聚吡咯納米材料還被用于生物傳感，藥物輸送和神經再生等領域．由于其較強的近紅外吸收，Liu等［13］用微乳液法，用聚乙烯醇(PVA)做穩定劑，獲得PVA涂層的聚吡咯納米顆粒，通過體內體外實驗，發現材料具有良好的光熱治療效果，如圖1．

圖1 聚吡咯腫瘤注射(劑量2 mg/kg)光熱治療后(治療周期16 d)，小鼠腫瘤及其切片H＆E染色效果

1．1．2 PPy@Fe3O4

隨后，Liu等［14］又嘗試將PPy包裹到Fe3O4表面，再將安霉素接到PEG修飾過的該材料表面，從而達到集核磁、光熱、藥釋于一體的多功能材料，材料合成示意圖如圖2．該模式下，形成了通過磁場遠程控制的靶向光熱和藥物協同治療試劑．

圖2 PPy@Fe3 O4的合成示意圖及藥物釋放和光熱治療示意圖

1．2 吲哚菁綠(ICG)染料光熱試劑

吲哚菁綠染料分子是一個大的π共扼體系，這種基本結構特征決定了染料的主要吸收在600～850 nm范圍(圖3)．由于吲哚菁綠染料在近紅外區存在吸收，激光照射后，吲哚菁綠染料電子的能量增加，就會發生電子躍遷，由基態躍遷至單線激發態，當電子由單線激發態回落至基態時，能量就會以光和熱能的形式釋放出來，因此使得該類化合物具有發射熒光和光熱轉換的能力．另外它的摩爾消光系數高、熒光量子產率高、穩定性較好、熔點低以及最大吸收波長可調諧范圍大等特點，同時，ICG是美國FDA批準的唯一的可以用于臨床診斷的具有近紅外光學特性的分子．

圖3 吲哚菁綠的結構示意圖和紫外近紅外的吸收圖

但是ICG具有濃度依賴的聚集，較差的穩定性，非特異性的蛋白結合以及缺少靶向，ICG在生物體內會快速降解，半衰期只有2～4 min［15］．故而需要改善吲哚菁綠染料的水溶性和生物兼容性問題［16］．Yu等用聚烯丙胺鹽酸鹽包覆ICG，通過控制溫度和溶劑的量得到不同尺寸的膠囊，該類材料分散性、穩定性得到大大改善，有利于光熱成像和治療(圖4)．

圖4 聚烯丙胺鹽酸鹽包覆ICG的流程示意圖

1．3 聚苯胺類光熱試劑

聚苯胺是一類用于研究細胞增殖的電活性物質，因而具有非常好的生物兼容性．并且其吸收峰容易受到摻雜劑(如強酸、路易士酸、過渡金屬以及堿粒子等)的影響而發生移動，因為這些摻雜能在聚苯胺的價帶與導帶之間產生一個能帶，從而迫使電子發生移動，降低了激發態能級，所以當聚苯胺的上亞胺基團轉變成亞胺鹽時，其吸收峰將紅移到近紅外區域．而這種具有近紅外吸收的聚苯胺的亞胺鹽就可以很好的用于光熱治療．基于聚苯胺的這種性能，Yang等［17］開發了一種新型的聚苯胺光熱試劑．相對于聚苯胺亞胺，聚苯胺亞胺鹽的近紅外吸收有了明顯紅移，最強吸收峰有570 nm紅移到了780 nm左右，在整個近紅外區域都有了明顯吸收，并且其光熱轉換效果明顯增強．將該光熱試劑用于治療老鼠體內的腫瘤，組織學檢測實驗證明具有非常好的效果(圖5)．

圖5 聚苯胺光熱轉換試劑的吸收、光熱轉換以及光熱治療效果

1．4 多巴胺黑色素光熱試劑

黑色素是一種眾所周知的生物聚合物，廣泛的分布在幾乎所有的動物體內，它具有一些獨特的功能．包括免受紫外線傷害，對于人體具有抗菌、體溫調節、自由基淬滅和對神經系統的保護等功能．另外，它的吸收可以延長到近紅外區，故而，Lu等人［18］將多巴胺黑色素應用于腫瘤光熱治療，他們發現多巴胺黑色素具有良好的光熱效果，光熱轉換效率為40%，要遠遠高于以往報道的光熱試劑的轉換效率，從而在低激光功率密度和短的照射時間條件下并未損害健康組織．并且，研究中發現材料在生物體內表現出生物降解，并沒有表現出毒副作用，光熱治療效果如圖6．

1．5 噻吩類光熱試劑

Liu等［19］開發了一種新型的有機光熱治療制劑，在聚(3，4－乙撐二氧噻吩):聚(4－苯乙烯磺酸鹽)(PEDOT:PSS)的基礎上，一層一層涂上電荷并與支鏈聚乙二醇(PEG)共軛，所得到的PEDOT:PSS－PEG納米粒子在生理環境中非常穩定．又進一步利用PEDOT:PSS－PEG作為PTT劑進行體內的癌癥治療，在一個較低的激光功率密度光照射下，使用全身給藥，小鼠腫瘤模型的治療療效良好．血液測試和細致的組織學檢查顯示:40 d內PEDOT:PSS－PEG納米粒子對小鼠沒有明顯的毒性．這項工作是導電聚合物納米粒子在動物體內的第一次非常有效的PTT治療，推動了人們對開發有機納米材料進行癌癥診斷應用的進一步探索．

圖6 多巴胺黑色素治療小鼠效果圖

圖7 PEDOT:PSS－PEG結構示意圖、TEM圖及其腫瘤模型不同時間段的光熱成像圖

2 有機光熱轉換材料的生物應用

2．1 光熱治療

有機光熱轉換材料作為一種重要的光熱轉換材料，具有很多獨特的應用，其中最重要的就是用于光熱治療．700～1100 nm的近紅外區域是重要的“生物窗口”．生物體本身對這個區域的光吸收很少，因此這個區域的光具有非常好的生物組織穿透性．而有機光熱轉換材料對近紅外光有明顯的吸收作用，而且由于有機材料的電子具有明顯的等離子共振效應，因此被近紅外光激發的碳材料能產生明顯的熱效應，使周圍的介質溫度迅速升高．如果將有機材料直接注射到腫瘤內或者通過靜脈注射的方式將帶有靶向基團的碳基光熱轉換材料輸送到腫瘤位置，然后通過激光照射腫瘤位置使腫瘤位置溫度迅速升高，可以迅速地破壞腫瘤組織，而對周圍正常組織的創傷非常?。?/p>

Zheng等［20］通過卟啉雙層自組裝形成了納米囊泡，這種納米囊泡具有可調諧的大消光系數，與其結構相關的熒光自猝滅和獨特的光聲光熱性能．納米囊泡的近紅外熒光可以在解離時恢復，為低背景熒光成像創造機會．由于納米囊泡的有機性質，在靜脈注射劑量為1000 mg·kg－1的小鼠中，卟啉納米囊泡可被小鼠體內酶降解，并且其急性毒性最?。陬愃品绞降闹|體中，卟啉納米囊泡的較大水溶芯可以被動或主動加載．全身給藥后，卟啉納米囊泡可在異種移植的裸鼠腫瘤中積累，激光照射后誘導腫瘤的光熱消融，如圖8．具有光學性能和生物相容性的卟啉納米囊泡已被證明是有生物成像和治療多模態潛力的有機納米粒子．這進一步證明了有機納米材料在腫瘤治療上具有非常好的應用前景．

圖8 卟啉納米囊泡試劑作為光熱試劑的光熱治療圖(小鼠靜脈注射劑量為42 mg·kg－1)

2．2 熱成像

有機光熱轉換材料的另一種重要用途是熱成像造影劑．由于近紅外熱像儀探測的波長范圍(7．5～13μm)與近紅外光熱治療的波長(680～1100 nm)無重疊，因此可以用有機材料作為熱成像的造影劑．另外在光熱治療的過程中，傳統的熱電偶或者其他測試手段不能有效地檢測激光照射位置的溫度分布，給光熱治療帶來了諸多不便，而熱成像儀不僅可以方便地檢測整個生物體的溫度空間分布情況，實時監控光熱治療過程中溫度的變化情況，還可以通過溫度變化情況來確定治療時所需要的激光功率、照射時間等參數，為盡可能地降低光熱治療的副作用和減輕對患者的治療創傷提供可靠的指導．Yang等［17］展示了一種基于聚苯胺的新型納米粒子作為有機光熱劑誘導治療上皮癌的可行性．聚苯胺的生物相容性很好，已被用來作為電活性材料研究細胞增殖［21－22］，它的一個重要優點是:可以作為摻雜劑(即，強酸，路易斯酸，過渡金屬，堿金屬離子)，誘導質子在價帶和導帶之間產生的帶間能隙的電子的運動，并降低激發能量水平［23－25］．在摻雜過程中，當聚苯胺由亞胺堿(EB)轉變成亞胺鹽(ES)時，其過渡吸收峰將紅移到近紅外區．聚苯胺對近紅外光的吸收會產生大量的熱能，由此可用于癌癥細胞消融．由圖9可以清楚地看到，所得到的熱成像圖具有非常高的溫度分辨率，能有效地指導光熱治療．

Dai等［26］利用聚乙烯醇(PVA)作為穩定劑，在水溶液中通過一步聚合反應合成了均勻的聚吡咯納米粒子［27－33］．把三氯化鐵(FeCl3)加入到PVA水溶液中，同時作為反應的氧化劑和PVA/鐵陽離子的成形劑．據該文章所述，這是第一次對單分散聚吡咯納米粒子穩定性的報道，它作為一類新的光熱治療試劑，具有良好的生物相容性，對近紅外具有較強吸收，光熱轉換效率高和良好的耐光性．

圖9 純水、PANPs－EB(0．5 mg/mL)、PANPs－ES(0．05 mg/mL)和 PANPs－ES(0．5mg/mL)的近紅外激光照射(808 nm，7 W/cm2)前后熱成像對比圖

3 結論和未來展望

有機納米光熱轉換材料，展現了許多優點，吸收范圍容易調控、可生物降解．人們已經研發了多種方法對有機納米材料(包括吲哚菁綠、聚苯胺、聚吡咯、聚噻吩和多巴胺黑色素納米顆粒)進行表面改性和靶向性功能化，這些有機光熱轉換材料在光熱治療和近紅外熱成像領域展現了光明的應用前景．

但目前有機光熱轉換材料的生物應用還處在研究的起始階段，相關文獻還比較少．下一步的研究方向主要有:(1)發展有機光熱轉換材料的可控合成和表面改性方法，以期得到生物兼容性更好、光熱轉換效率更高的有機光熱納米材料;(2)將有機光熱材料與其他光熱轉換材料有機地結合，形成納米復合材料，有望改善光的吸收，提高光熱轉換效率，為實際醫學應用奠定基礎．

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