奧沙利鉑及重組人血管內皮抑素經肝動脈灌注聯合TACE治療原發性肝癌

顏 鵬，方志勇，向 華

原發性肝癌是第3大危及人類生命的癌癥。多數患者就診時已處于晚期，自然病程一般為6個月，根治性手術比例 <40%，中位生存時間一般為12個月，術后復發也嚴重影響肝癌患者的預后情況。經肝動脈藥物化療栓塞術（TACE）及經肝動脈藥物灌注術（TAI）是目前不可切除性肝癌及術后復發的首選治療方案［1］。化療方案一直是研究的焦點。現將我中心2010年6月至2012年6月以奧沙利鉑聯合重組人血管內皮抑素為主的化療方案行TAI聯合TACE治療原發性肝癌或肝癌復發患者情況總結如下。

表1 患者基本情況 n（%）

1 材料與方法

1.1 一般資料

2010年6月至2012年6月在我科接受奧沙利鉑聯合重組人血管內皮抑素經肝動脈灌注聯合TACE治療的原發性肝癌或肝癌術后復發患者共43例（74例次），其中男35例，女8例。年齡39~83歲，平均61歲。其中病理組織學診斷24例，組織細胞學診斷11例，臨床診斷8例［2］。入選標準：所有患者均具有可測量的病灶，無凝血功能障礙及碘過敏史，無明顯心功能障礙，預計生存時間大于3個月。術前外周血WBC≥4.0×109/L，HGB≥8.0 g/L，PLT≥ 70×109/L，肝功能Child-Pugh B級以上，KPS評分 ≥70分，基本情況見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 采用Seldinger技術穿刺右股動脈，引入Yashiro導管至腹腔動脈造影（對比劑注射速率 5 ml/s，時間 15 s，壓力 300 mmHg），明確病變部位和供血動脈后，借助0.035英寸超滑導絲進入靶血管，困難者使用Progreat導管進行超選入靶血管，予以阿霉素10~30 mg、超液化碘油3~20 ml乳化劑或（和）明膠海綿微末栓塞治療。TACE術后置導管于肝固有動脈或肝左、右動脈主干內予以奧沙利鉑150~200 mg（75 mg/m2），血管內皮抑素 50~100 mg（根據病灶大小）行藥物灌注治療。

1.2.2 療效及藥物不良反應評價 根據腫瘤血管豐富程度分組，術后觀察患者不良反應，并定期行實驗室指標及肝臟CT/MRI/DSA評價治療效果及不良反應。以mRECIST 1.1標準，根據治療前與首次治療3個月后病灶情況評價療效：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（N）、進展（PD），總有效 率（RR）為CR+PR；每次介入治療前測量腫瘤大小，對比治療前后變化；檢查介入治療前與治療后第5天的實驗室指標，根據WHO抗癌藥物不良反應分度標準評價。

1.3 統計學方法

使用SPSS13.0軟件進行統計分析，P<0.05為差異有統計學意義。

圖1 原發性肝癌切除術后復發，TACE灌注血管內皮抑素治療前后

2 結果

43例患者均至少接受1次TAI聯合TACE治療（圖1~3），并根據經DSA顯示的腫瘤血管染色情況，分為富血管腫瘤28例，乏血管腫瘤15例。

2.1 臨床療效觀察

根據mRECIST1.1標準評價治療效果，結果表明富血管腫瘤組治療的總有效率顯著高于乏血管腫瘤組患者（85.7%比33.3%，P<0.05），臨床隨訪數據表明多數富血管患者通過TAI聯合TACE治療后療效達到CR和PR，生存時間6個月以上患者達到57.1%（16/28），對于乏血管患者的治療中PD患者僅為 26.7%（4/15）（表 2）。

圖2 右肝病灶TAI聯合TACE治療前后

表2 奧沙利鉑聯合重組人血管內皮抑素灌注治療療效

2.2 藥物不良反應觀察

43例患者共進行74例次奧沙利鉑及重組人血管內皮抑素TAI聯合TACE治療，藥物不良反應見表3。藥物不良反應主要表現在丙氨酸轉氨酶升高、白細胞減少及胃腸道反應，其中Ⅲ+Ⅳ度反應主要是丙氨酸轉氨酶升高、胃腸道反應及白細胞減少，但通過提前進行鎮吐及粒細胞集落刺激因子治療，患者均可順利恢復。本研究中腎功能損害、心功能損害的發生率低，可能與治療前后注意液體治療及維護心功能治療有關。而周圍神經的不良反應并不常見。

圖3 原發性肝癌行左半肝切除術后4年復發，右肝多發腫瘤治療前后血管造影圖

表3 藥物不良反應觀察

3 討論

TAI聯合TACE是目前不可切除性肝癌及術后復發的首選治療方案。通過局部栓塞及藥物灌注能增加局部藥物濃度，有效控制腫瘤生長，同時減少藥物的不良反應。但肝癌對傳統的化療藥物往往不敏感，在化療藥物及劑量選擇上并沒有統一標準。目前通過肝動脈進行化療仍在不斷地嘗試中，但傳統上使用的氟尿嘧啶類藥物需要長時間給藥，增加給藥難度，同時增加了患者的不適癥狀。隨著新型化療藥物的臨床使用，TAI也取得了較好的成果［3］。

奧沙利鉑是臨床上廣泛應用的第三代鉑類，其在分子結構上已1，2-二氨環已烷集團取代順鉑的氨基，提高了細胞毒作用，減少藥物使用量。已有研究表明奧沙利鉑對各種實體腫瘤具有廣泛抗瘤譜，尤其在消化系統腫瘤治療有著獨特優勢。并且，Rathore等［4］進行不同劑量奧沙利鉑經肝動脈灌注治療肝癌的I期臨床試驗，結果表明150 mg奧沙利鉑經肝動脈灌注是安全的。奧沙利鉑是一種濃度依賴型抗腫瘤藥物［5］，在介入治療過程中通過靶血管給藥，一方面可以顯著提高瘤體內藥物濃度，另一方面可以顯著降低藥物不良反應。具有很好的臨床應用價值。

根據Folkman關于腫瘤血管生成理論，通過靶向藥物抑制肝癌的新生腫瘤血管，可以有效控制肝癌的侵襲轉移及復發，控制病情進展。重組人血管內皮抑素是一種特異性的VEGF受體抑制因子，具有強大的抑制新生血管作用，已有的體內及體外實驗數據表明重組人血管內皮抑素對于肝癌這種富血管腫瘤具有明確的抑制腫瘤生長及侵襲轉移作用［6］。通過介入方法經超選入腫瘤靶血管，行腫瘤血管栓塞后同時行奧沙利鉑聯合重組人血管內皮抑素灌注治療，通過促進腫瘤細胞凋亡及抑制腫瘤血管新生達到抑制腫瘤生長、侵襲轉移及控制復發的目的。

根據奧沙利鉑及重組人血管內皮抑素抗腫瘤特性，我們推測奧沙利鉑及重組人血管內皮抑素TAI聯合TACE可以簡化治療方法，縮短給藥時間，減輕患者不適癥狀，在肝癌治療方面具有較好的臨床應用價值。本研究顯示奧沙利鉑聯合重組人血管內皮抑素介入治療肝癌尤其是富血管腫瘤療效顯著，多數富血管腫瘤患者通過聯合藥物灌注治療后療效達到CR和PR，生存時間6個月以上患者達到57.1%（16/28），可以有效提高生存時間。由于給藥途徑不同于常規外周靜脈治療，并沒有發生常見的嚴重毒副反應，且通過提前干預，反應程度均較輕。總體來說，這是一種安全有效的治療方案。我們認為，患者較好的臨床療效可能與以下機制有關：①在TACE基礎上采用導管內給藥方法，可以提高腫瘤內藥物濃度，延長藥物存留時間，一方面提高藥物療效，另一方面可以減輕藥物不良反應；②通過栓塞，減少腫瘤血供，改變腫瘤微環境后，腫瘤促血管生成機制增強，與此同時予以重組人血管內皮抑素，直接阻斷腫瘤新生血管，破壞腫瘤信號傳導通路，可以顯著控制原發病灶進展；③由于肝癌常為多中心起源，并可早期出現肝內轉移，通過TAI聯合TACE，可能對于存在的子灶及隱匿病灶具有抑制及殺滅作用。

通常認為，肝癌的TACE治療效果主要取決于靶血管的栓塞效果，本研究也證實對于乏血管腫瘤患者由于栓塞欠佳，總有效率只有33.3%（5/15）。同時我們也顯示通過動脈灌注，患者出現PD僅為26.7%（4/15），表明奧沙利鉑聯合重組人血管內皮抑素經肝動脈灌注是一種提高乏血管肝癌患者生存時間的有效手段。

目前缺乏關于奧沙利鉑聯合重組人血管內皮抑素動脈灌注報道的文獻，本研究中奧沙利鉑及重組人血管內皮抑素的動脈灌注劑量及周期均參照外周靜脈化療方案使用。根據臨床觀察，并參照兩種藥物使用過程中的常規注意事項，動脈灌注奧沙利鉑及重組人血管內皮抑素是安全可行的，但遠期療效及配比方案還有待進一步的隨訪及病例積累。

基于奧沙利鉑和重組人血管內皮抑素對于肝癌細胞的抗腫瘤特點，結合臨床觀察，我們認為奧沙利鉑聯合重組人血管內皮抑素經動脈灌注聯合TACE治療肝癌是一種值得深入探討的綜合治療方案。

［1］Burroughs A，Hochhauser D，Meyer T.Systemic treatment and livertransplantation for hepatocellular carcinoma：two ends of the therapeutic spectrum［J］.Lancet Oncol，2004，5： 409-418．

［2］衛生部原發性肝癌診療規范（2011版）.

［3］高 嵩，朱 旭，楊仁杰，等.TACE聯合奧沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣肝動脈化療治療中晚期原發性肝癌 ［J］.介入放射學雜志2012，21：377-383.

［4］Rathore R，Safran H，Soares G，et al.Phase I study of hepaticartierial infusion of oxaliplatin in advanced hepatocelluar cancer： a brown university oncology group study ［J］.Am J Clin Oncol，2010，33： 43-46．

［5］劉朝陽，王德昌，趙 俊.奧沙利鉑抗腫瘤作用的研究［J］.實用癌癥雜志，2000，15：151-153．

［6］向 華，孫 林.加用重組人血管內皮抑素的TACE治療對肝癌組織VEGF和MVD的影響 ［J］.臨床腫瘤學雜志，2012，17：744-748.