磺基水楊酸苦參堿的合成

朱云德

(運城學院 應用化學系，山西 運城 044000)

苦參堿 (Matrine，MA)屬于四環的噻嗪啶類，是豆科植物苦參 (Sophora flavescens Ait)、苦豆子(sophora alopecuroides)、廣豆根 (sophora tonkinensis)等中的活性成分之一，其分子式為C15H24N2O，屬于四環的噻嗪啶類，分子骨架可看做是2個噻嗪啶的雜體［1］。大量藥理和臨床研究發現，苦參堿在抗腫瘤、病毒、寄生蟲，治療肝炎、心律失常、心血管疾病，調節免疫功能，消炎抗菌，以及抑制中樞神經系統等方面都具有重要的應用價值［2-6］，且無化療藥物的毒副作用，在抗腫瘤的同時對正常細胞不產生破壞作用［7］。磺基水楊酸是一種重要的醫藥中間體，是生產強力霉素、甲烯土霉素等的合成原料，具有一定的抗炎、抗過敏活性［8-10］。為此，利用藥物的拼合原理，以磺基水楊酸和苦參堿為原料合成磺基水楊酸苦參堿，以期得到具有良好藥理活性的化合物。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

循環水真空泵;SZCL 型數顯智能控溫磁力攪拌器;干燥箱;旋轉蒸發儀;UV-240 紫外-可見分光光度計;FTS-3000 型紅外光譜儀 (美國PE 公司);旋轉蒸發儀;KIBi4(自制);沒食子酸;苦參堿 (＞98%);二氯甲烷;丙酮;無水乙醇;環己烷。

1.2 試驗原理與方法

苦參堿中的叔胺基具有較強的堿性，利用其與含有羧基的磺基水楊酸合成磺基水楊酸苦參堿鹽(圖1)。

圖1 磺基水楊酸苦參堿鹽的合成反應

稱取1.24 g (0.005 mol·L-1)的苦參堿和1.27 g (0.005 mol·L-1)的磺基水楊酸，分別溶解在8 mL 的丙酮溶液中，然后混合在50 mL 的圓底燒瓶中，有白色沉淀形成;45℃條件下加熱回流反應2 h，冷卻后有大量淡粉色粘稠物形成，旋轉蒸發至干后再用少量的無水乙醇溶解后，加入乙酸乙酯析晶、過濾，烘干后即可得淡粉色粉末2.36 g，產率94%。

TLC (薄層色譜)檢測。在薄層硅膠G 板上點樣，以甲醇與乙酸乙酯1 ∶1 (體積比)展開8 cm，取出晾干，在紫外燈下觀測，再噴以改良的碘化鉍鉀溶液顯色，可得單一斑點，Rf值為0.38。所得產品為淡粉色粉末，性質穩定，易溶于水、乙醇、甲醇等。

結構確證。紅外光譜、質譜顯示，所合成的化合物為目標化合物。IR (KBr)cm-1∶V (-OH)∶3 433.25 cm-1;V (C=O) ∶1 610.82 cm-1;V (-CH2-)∶2 952.01 cm-1，2 871.51 cm-1;V (=C-H)∶713.73 cm-1，783.10 cm-1，883.40 cm-1(苯環間位取代);V (C-O)∶1 165.87 cm-1，1 232.52 cm-1;V (COO-) ∶1 336.59 cm-1;V (NH+):2 769.9 cm-1，2 540.73 cm-1;MS:m/z 502 (M+1)。

2 結果與分析

2.1 溶劑的選擇

溶劑的選擇關系到試驗的成敗及產品的純度。試驗選擇無水乙醇、丙酮、乙醚、環己烷等作為反應溶劑，結果顯示，以丙酮為反應溶劑時，反應后產品處理較為簡單，純度高，且產率也比較理想。

2.2 反應物的配比對產率的影響

根據試驗反應條件，反應物于45℃下加熱回流反應2 h，通過改變磺基水楊酸和苦參堿的配比，考查反應物摩爾配比對產率的影響 (表1)。

表1 反應物的摩爾配比對產率的影響

由表1 可知，隨著磺基水楊酸和苦參堿反應配比的不斷增大，目標化合物的產率也在不斷的增大，當其配比為1 ∶1 時，目標化合物的產率達到較大值。此后，雖然隨著苦參堿摩爾數的繼續增大，目標化合物的產率也有所增加，但其增加幅度很小，因此考慮到投入與產出的關系，本試驗選用磺基水楊酸和苦參堿的配比為1 ∶1 時進行試驗。

2.3 反應溫度對產率的影響

采用試驗方法中的磺基水楊酸和苦參堿的用量及反應條件，加熱回流反應2 h，通過改變反應溫度，考查對產率的影響 (表2)。

表2 反應溫度對產率的影響

由表2 可知，隨著反應溫度的升高，目標化合物的產率逐漸增加，當溫度升高至45℃時，目標化合物的產率達到最大值。此后，隨著溫度的繼續升高，產率反而有所下降，這可能與生成物在較高溫度下發生分解反應有關。因此該反應中，溫度控制在45℃較為合適。

2.4 反應時間對產率的影響

采用試驗方法中的磺基水楊酸和苦參堿的用量及反應條件，45℃時加熱回流反應，通過改變反應時間，考查對產率的影響 (表3)。

表3 反應時間對產率的影響

由表3 可知，隨著反應時間的延長，目標化合物的產率逐漸增加，但當反應時間達到一定程度后，產率變化幅度就較小，故該試驗的最佳反應時間為2 h。

2.5 重復性試驗

采用以上優化條件進行了3 次重復性試驗，由表4 可知，反應的重現性較好。

表4 不同試驗次數的產率

3 小結

本試驗以苦參堿為原料，利用其堿性，與磺基水楊酸合成了磺基水楊酸苦參堿，所得目標化合物通過TCL、IR、MS 等得到驗證。該方法具有工藝簡單，產率較高，產物分離純化容易，操作方便等優點，是合成磺基水楊酸苦參堿鹽較為理想的方法。其最佳工藝條件是在丙酮溶液中，選取磺基水楊酸和苦參堿1∶1 (摩爾比)，于45℃條件下回流反應2 h。目標化合物磺基水楊酸苦參堿的酸堿性適中，避免了對胃腸道的刺激，且水溶性很好，可以制成注射劑使用。

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