中藥制劑治療廣泛性焦慮癥臨床療效的Meta分析*

武凱歌 謝偉彬 王 煜 黃 熙

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，湖南 長沙 410008）

廣泛性焦慮癥是焦慮癥最常見的表現(xiàn)形式，在我國患病率約為37.5%［1-2］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對此進(jìn)行藥物治療雖可取得一定療效，但具有成癮性、耐藥性強(qiáng)、副作用較多的缺點(diǎn)［3］。國內(nèi)學(xué)者調(diào)查表明廣泛性焦慮癥中醫(yī)癥狀學(xué)基本符合肝氣郁結(jié)、氣郁化火的證候群；中醫(yī)證型以氣郁化火型為常見，約占80%以上，屬中醫(yī)學(xué)“郁病”范疇［4］。中醫(yī)藥在廣泛性焦慮癥的治療中取得了一定的療效［5］。筆者采用Meta 分析中藥治療廣泛性焦慮癥相關(guān)文獻(xiàn)報告，評價其臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 所有臨床使用中藥制劑治療廣泛性焦慮癥的隨機(jī)對照試驗(yàn)。公開發(fā)表的一次性文獻(xiàn)，分析資料完整，無論是否使用盲法。數(shù)據(jù)庫：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫（CSCD）、萬方全文數(shù)據(jù)庫和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（維普），檢索詞為“廣泛性焦慮癥”、“中藥”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對象符合第3 版《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（CCMD-3）廣泛性焦慮診斷標(biāo)準(zhǔn)；研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)，組間均衡性較好，有可比性；治療組為中醫(yī)治療，對照組為西醫(yī)治療；治療時間為4 周及以上；療效評價選用Hamilton 焦慮量表（HAMA）；觀察指標(biāo)有HAMA 評分、焦慮自評量表（SAS）評分及藥物不良反應(yīng)；按照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)精神科學(xué)會擬定的4 級標(biāo)準(zhǔn)（治愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步及無效）進(jìn)行臨床療效評定。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評估 通過由兩位評價者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)的題目與文摘，對檢索結(jié)果進(jìn)行初篩。排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT 全文，以確定是否納入。再交叉核對納入試驗(yàn)的結(jié)果，對有二者存在分歧而難以確定其是否納入的RCT 同第3 位評價者進(jìn)行討論。如最終意見不能統(tǒng)一，由第4 位評價者最終決定是否納入。采用Jadad 方法評價文獻(xiàn)質(zhì)量［6］，RCT 評分為1～5 分，其中1～2 分為低質(zhì)量研究，3～5 分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan5.1 軟件進(jìn)行Meta 分析。先行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以0.1 為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。若同質(zhì)，選擇固定效應(yīng)模型；若異質(zhì)，根據(jù)異質(zhì)性來源進(jìn)行亞組分析，對于不能找到異質(zhì)性來源的，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如兩個研究組之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床或方法學(xué)異質(zhì)性且無統(tǒng)計學(xué)意義時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。分類變量采用比值比（OR）和可信區(qū)間（95%CI）為分析統(tǒng)計量。連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）和可信區(qū)間（95%CI）為分析統(tǒng)計量。若異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，則用敏感性分析來判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況 根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，共收集文獻(xiàn)13 篇［7-19］，其中中藥組551例，西藥組509例，基本資料見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本資料

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 有效率比較 見圖1。對試驗(yàn)結(jié)束后的有效率進(jìn)行分析，各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.99），采用固定效應(yīng)模型。兩組有效率相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR=0.98，95%CI（0.66，1.44），P=0.90］，

圖1 中藥組與西藥組有效率Meta 分析結(jié)果

2.2.2 試驗(yàn)結(jié)束后HAMA 評分比較 見圖2。對試驗(yàn)結(jié)束后HAMA 評分進(jìn)行分析，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。兩組HAMA 評分相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 ［MD=-0.52，95%CI（-1.38，0.33），P=0.23］。

圖2 中藥組與西藥組試驗(yàn)結(jié)束后HAMA 評分Meta 分析結(jié)果

2.2.3 試驗(yàn)結(jié)束后SAS 評分比較 見圖3。4 篇文獻(xiàn)［10-11，15，18］描述了試驗(yàn)開始前后的SAS 評分。對試驗(yàn)結(jié)束后SAS 評分分析，各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.46），采用固定效應(yīng)模型。兩組SAS 評分之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=2.21，95% CI（0.37，4.05），P=0.02］。

2.2.4 試驗(yàn)結(jié)束后中醫(yī)證候評分比較 見圖4。納入研究中2 篇文獻(xiàn)［9，19］在試驗(yàn)前后均進(jìn)行了中醫(yī)證候評分，分析結(jié)果顯示存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。中醫(yī)證候評分之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-0.81，95%CI（-2.89，1.27），P=0.44］。

圖3 中藥組與西藥組試驗(yàn)結(jié)束后SAS 評分Meta 分析結(jié)果

圖4 2 篇文獻(xiàn)試驗(yàn)結(jié)束后中醫(yī)證候評分Meta 分析結(jié)果

2.2.5 安全性評定 見圖5。納入文獻(xiàn)均提及藥物不良反應(yīng)，其中10 篇文獻(xiàn)［7-15，17-19］給出了不良反應(yīng)具體發(fā)生人數(shù)，分析不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.0001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR=-0.32，95%CI（0.16，0.63），P=0.001］。

圖5 10 篇文獻(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率Meta 分析結(jié)果

2 篇文獻(xiàn)［15-16］給出了TESS 評分，結(jié)果顯示存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.00001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。評分之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-2.55，95%CI（-7.76，2.65），P=0.34］，見圖6。

圖6 2 篇文獻(xiàn)TESS 評分Meta 分析結(jié)果

2.2.6 敏感性分析 見圖7。文獻(xiàn)中高質(zhì)量研究只有3篇［7，10，19］，將其刪除之后進(jìn)行敏感性分析，綜合結(jié)果［OR=0.95，95%CI（0.61，1.47），P=0.82］，與刪除前的［OR=0.98，95%CI（0.66，1.44），P=0.90］相似，表明評價結(jié)果相對穩(wěn)定。

圖7 去掉3 篇高質(zhì)量文獻(xiàn)后有效率Meta 分析結(jié)果

2.2.7 潛在發(fā)表偏倚的檢測 見圖8。以有效率結(jié)果做倒漏斗圖式分析倒漏斗圖顯示基本對稱，提示納入評價的文獻(xiàn)不存在發(fā)表性偏倚。

圖8 倒漏斗圖

3 討論

只有高質(zhì)量的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)及文獻(xiàn)搜集的全面性，才能得到可靠的Meta 分析結(jié)果。國內(nèi)學(xué)者雖將RCT 運(yùn)用于臨床研究中，但文獻(xiàn)中對隨機(jī)方法描述不清、方案設(shè)計盲法使用率低，隨機(jī)質(zhì)量難以判斷，研究結(jié)果不能令人信服。因此，現(xiàn)有的研究結(jié)論尚有一定局限性。目前掌握的資料表明中醫(yī)治療方案在廣泛性焦慮癥的臨床療效方面與西醫(yī)治療方案相當(dāng)。

盡管是中醫(yī)藥的臨床試驗(yàn)，但是大多數(shù)設(shè)計者并未考慮中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候評分及中醫(yī)療效判定標(biāo)準(zhǔn)，13 篇文獻(xiàn)僅有2 篇文獻(xiàn)涉及中醫(yī)證候評分。如何突出中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的特色（如辨證分型論治等）是今后臨床試驗(yàn)方案設(shè)計中需要考慮的問題。

近年來，國內(nèi)發(fā)表的中藥治療廣泛性焦慮癥的臨床試驗(yàn)的數(shù)量逐漸增多，但試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量仍有待提高。在今后的研究中應(yīng)詳細(xì)報告隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生和隨機(jī)方案的隱藏。鑒于納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，欲得出公認(rèn)的結(jié)論，還有賴于進(jìn)行多中心、隨機(jī)對照雙盲的臨床試驗(yàn)。

［1］趙虎，趙丹青，朱少毅.汕頭市精神癥流行病學(xué)調(diào)查［J］.中國民政醫(yī)學(xué)雜志，2000，12（2）：80-81.

［2］李淑然，沈漁，張繼熙.中國七個地區(qū)精神癥流行病學(xué)調(diào)查［J］.中華精神科雜志，1998，31（2）：69-71.

［3］房緯，孫慶.廣泛性焦慮癥的中醫(yī)臨床研究進(jìn)展［J］.新中醫(yī)，2008，40（3）：113-115.

［4］郭蓉娟，王穎輝，韓剛，等.廣泛性焦慮癥的中醫(yī)癥狀學(xué)調(diào)研［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報：中醫(yī)臨床版，2006，13（5）：1-8.

［5］馮馭臣，祝維峰.中醫(yī)藥治療廣泛性焦慮癥薈萃分析［J］.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2011，9（23）：86-88.

［6］Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary?［J］.Control Clin Trials，1996，17（1）：12.

［7］朱冬勝.安神化痰湯治療廣泛性焦慮癥療效觀察［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2011，45（7）：41-42.

［8］張中發(fā)，楊永超，崔翠萍.瀉肝安神湯與坦度螺酮治療廣泛性焦慮癥對照研究［J］.光明中醫(yī)，2011，26（8）：1662-1663.

［9］孫娜.丹梔礞石方治療廣泛性焦慮癥痰火擾神證的臨床研究［D］.南京中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

［10］譚奔騰，郭田生，駱小林，等.多慮寧顆粒治療廣泛性焦慮癥的臨床觀察［J］.湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2010，30（9）：162-164.

［11］史良榮，孫宏新.平肝益腎中藥顆粒治療廣泛性焦慮的觀察［J］.中醫(yī)臨床研究，2010，2（16）：37-38.

［12］趙敬平.柴胡疏肝散合小陷胸湯治療廣泛性焦慮癥的臨床觀察［J］.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2010，8（17）：121.

［13］單國君，劉曉峰.酸棗仁湯治療廣泛性焦慮癥的療效觀察［J］.中外醫(yī)療，2009，28（15）：101.

［14］趙東榮，吳麗榮，張愛蘭，等.神安膠囊治療廣泛性焦慮癥的臨床對照研究［J］.甘肅中醫(yī)，2008，21（11）：16-17.

［15］臧紅，張華，王蕾.保神湯治療廣泛性焦慮癥的臨床對照研究［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2007，34（7）：951-952.

［16］王年生，李榮琴，孫守景，等.加味酸棗仁合劑治療廣泛性焦慮癥對照研究［J］.中國藥師，2006，9（7）：608-610.

［17］郭蓉娟，黃育玲，王穎輝.疏肝瀉火養(yǎng)血安神法治療廣泛性焦慮癥的臨床觀察［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報：中醫(yī)臨床版，2006，13（6）：5-8.

［18］郭秀英，王立剛，張桂敏，等.琦云安樂片與勞拉西泮治療廣泛性焦慮癥臨床對照研究［J］.神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2005，5（3）：176-177.

［19］黃淑貞，蘆苓，翟屹民，等.九味慮平顆粒治療廣泛性焦慮癥的臨床療效觀察［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2005，5（2）：113-115.