拉莫三嗪和卡馬西平聯用時對兒童血藥濃度的影響

閆彩萍 郝潤喜

新型廣譜抗癲癇藥拉莫三嗪(1amotrigine, LTG ), 適用于成人和12歲以上兒童單藥治療各種癲癇發作以及2歲以上兒童及成人添加治療難治性癲癇, 也可用于治療合并Lennox.Gastant綜合征的癲癇發作[1], 最新亦有報道LTG單藥治療兒童（3～13歲）失神性癲癇效果良好[2]。卡馬西平（carbamazepine,CBZ）是目前一線抗癇藥, CBZ添加LTG治療難治性癲癇是臨床上常用的方法之一, 有關聯合用藥療效及血藥濃度等方面的研究有見報道[3-5], 但就兒童聯合CBZ和LTG時藥物間相互作用對血藥濃度的影響報道甚少。本文對2～12歲的18例聯用LTG和CBZ的癲癇兒童資料進行統計分析, 探討了兩藥聯用后劑量與血藥濃度的關系, 以期為臨床用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 癲癇病例, 患兒系山西醫科大學附屬兒童醫院專科門診診斷的癲癇癥兒童。所有收集的病例均服藥達到穩態維持劑量, 篩選近期無服其它藥物史并且肝、腎功能正常。聯合用藥兒童選取年齡2～12歲, 共18例。單一用藥者系收集的同期對照組資料, 收取原則為：參照同年齡段聯合用藥組給藥劑量情況篩選。資料見表1。

表1 LTG和CBZ聯用藥組與單用藥組資料

1.2 方法

1.2.1 標本收集和處理, 采集患者清晨空腹服藥前肘靜脈血2 ml, 3000 r/min離心分離血清。取一定量的血清加入內標提取液萃取, 收集有機相濃縮后待測。

1.2.2 LTG、CBZ血濃度測定, 使用本室HPLC進行測定,色譜條件為：色譜柱 4.6×150 mm ODS柱；流動相甲醇: 水(53:47); 流速 1.0 ml/min; 檢測波長 UV220 nm。

2 結果

聯用藥組與單藥對照組劑量及血藥濃度比較見表2。聯用藥組與LTG或CBZ單藥對照組服藥劑量相比差異均無統計學意義（P>0.05）, LTG血藥濃度相比, 聯用組低于對照組,差異具有統計學意義 (P<0.01), 血藥濃度與劑量比值同單藥組相比降低53.6%。CBZ血藥濃度相比, 聯用組與對照組差異無統計學意義 (P>0.05)。

表2 聯用與單用LTG、VPA血濃度比較(±s)

表2 聯用與單用LTG、VPA血濃度比較(±s)

注: a,與單用LTG組血濃度比較, P=0.0005

藥物 例數 LTG日劑量(mg/kg)LTG血濃度(mg/L)CBZ日劑量(mg/kg)CBZ血濃度(mg/L)LTG+CBZ 18 3.94±1.53 1.26±0.60a 13.28±7.16 4.83±1.49 LTG 13 3.85±1.46 2.65±1.34 —— ——CBZ 30 —— —— 13.60±6.95 5.01±1.53

3 討論

本文收集的血藥濃度觀察值均按人計例, 一人多次測定時, 服藥劑量不變者取平均值, 若劑量改變則取最終測定值。由表2可見, 聯用組LTG血濃度與劑量比值為0.32, 與文獻[3]報道的值0.47相比偏低, 作者認為LTG代謝受年齡、體重影響, 年齡越小代謝越快, 本文對象年齡明顯偏小, 因此對LTG的清除也較快, 血藥濃度也偏低。

LTG為葉酸阻滯劑, 其抗癲癇作用機制與CBZ一樣屬于電壓門鈉通道阻滯劑, 并可阻斷谷氨酸的釋放[6], 其療效、毒性與血藥濃度相關。LTG不經肝酶細胞色素(CYP450)酶代謝, 而通過尿核苷葡萄糖醛基轉移酶( UGT)與葡萄糖醛酸結合代謝。CBZ是CYP 和UGT 酶系統的廣譜誘導劑, 能顯著增高LTG清除率, 降低LTG血濃度值, 為了達到與誘導前相等的值, 患者需要服用兩倍的藥物劑量[7]。本文結果與此結論相同, LTG單用時血藥濃度與聯用CBZ后相比差異顯著(P<0.01),血藥濃度與劑量比值降低53.6%。提示兒童聯用CBZ時應增加LTG給藥劑量, 并且由于誘導作用使LTG的半衰期顯著縮短, 理論上可每天用藥1～ 2 次, 若此時患者仍有癲癇發作, 應每天服藥3 次, 以維持血藥濃度的穩定。

LTG可能是UGT 的一個弱誘導劑, 存在自身誘導現象, 但此作用有限, 無明顯的臨床意義。有關兒童聯合用藥時CBZ血濃度的比較報道甚少, 本文結果表明, CBZ單用時血藥濃度與聯用LTG后相比無明顯差異, 證明LTG不能對CBZ血濃度構成影響。不過CBZ也存在自身誘導作用, 可導致持續3～4周的比通常高2倍的清除率[7], 降低了原藥的血濃度, 但有可能升高代謝中間產物10, 11-環氧卡馬西平的血濃度, 這點臨床上應予以注意, 最好能監測代謝產物的血濃度, 避免毒副反應。

綜上所述, LTG不干擾CBZ的代謝, 對難治性癲癇的聯合用藥創造了有利條件, LTG與CBZ相比治療局灶性發作的療效相似, 兩藥聯用可提高療效, 但也能相互增強另一藥物的副作用。LTG毒副反應不但與本身代謝機制有關, 而且受患者個體代謝差異以及年齡、體重的影響, 因此聯用藥時應在血藥濃度監測下逐步增加給藥劑量。

［1］和凡.拉莫三嗪藥代動力學及兒科臨床應用的進展.兒科藥學雜志, 2010, 16(4): 55-57.

［2］Gregory L, Holmes, L, Matthew Frank, et a1.Lamotrigine monotherapy for newly diagnosed typical absence seizures in children.Epilepsy Research, 2009, 82:124-132.

［3］廖衛平, 宋志彬, 楊少青, 等.拉莫三嗪治療癲癇的有效性與劑量、血藥濃度及合并用藥關系的研究.中國神經精神疾病雜志, 2005, 31(6): 438-441.

［4］宋志彬, 廖衛平, 楊少青, 等.拉莫三嗪臨床藥物代謝動力學及其藥物相互作用研究.中華神經科雜志, 2005, 38(8): 517-519.

［5］王穎慧, 王 麗, 王云秀, 等.拉莫三嗪血藥濃度與療效的關系.兒科藥學雜志, 2010, 16(2): 30-32.

［6］Hee Hwang, Ki Joong Kim.New antiepileptic drugs inpediatric epilepsy.Brain Dev, 2008, 30(9): 549-555.

［7］劉學伍, 孫建英, 遲兆富.抗癲癇藥物的相互作用及其機制研究.中華神經科雜志, 2003, 36(3): 219-221.