利福霉素致藥物性溶血的臨床特點(diǎn)和防治

張艷叢，邢 潔（天津市海河醫(yī)院天津市呼吸病研究所，天津 300350）

1965年利福平開始將利福霉素應(yīng)用于臨床，其主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及肝損害，引起免疫性溶血性貧血較罕見。1985年王永才首次報(bào)道口服利福平誘發(fā)溶血性貧血1例[1]。2003年呂群首次報(bào)道1例利福噴丁引起的溶血反應(yīng)[2]。隨著利福霉素在結(jié)核病和一些難治性感染上的應(yīng)用，對(duì)其所引起的藥物性溶血應(yīng)引起臨床關(guān)注。

1 臨床資料

本文使用CHKI期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，以利福平、利福噴丁、利福布汀、溶血，共檢索到25例利福霉素導(dǎo)致的溶血性貧血病例，其中4例由利福噴丁引起，其余均由利福平導(dǎo)致溶血性貧血的病例。對(duì)其年齡、性別、過敏史、原患疾病、用藥情況及急性溶血發(fā)生時(shí)間等進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別分布：25例中，男14例，死亡1例。女11例，死亡2例。年齡最小7個(gè)月，最大78歲。結(jié)果見表1。

表1 利福霉素致急性溶血的年齡與性別分布（例）

2.2 時(shí)間分布：以前未曾使用過該類藥物為首次用藥，停藥后再次使用同一藥物或同一類藥為再次用藥。結(jié)果見表2。

表2 利福霉素首次和再次用藥致急性溶血時(shí)間分布（例）

2.3 給藥劑量、途徑和合用情況：分析出現(xiàn)不良反應(yīng)的利福霉素日劑量，見表3。25例中只有1例是外用途徑給藥，其余均為口服給藥。單用利福霉素類只有2例，其余均為聯(lián)合用藥，多為INH、EMB、PZA，此外還有鏈霉素、對(duì)氨基水楊酸、左氧氟沙星等。利福霉素致急性溶血日劑量結(jié)果見表3。

表3 利福霉素致急性溶血日劑量分布（例）

2.4 原患疾病與過敏史：所患疾病多數(shù)診斷為結(jié)核，少數(shù)診斷為急性中毒性菌痢、皮膚癤腫等。25例中只有1例既往有藥物過敏史，其余否認(rèn)藥物過敏史或不詳。

2.5 急性溶血的臨床表現(xiàn)、特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸：25例患者中有5例在首次服用利福霉素就出現(xiàn)流感樣頭痛頭昏、自覺不適、發(fā)冷及胃腸道反應(yīng)等前驅(qū)癥狀。繼之出現(xiàn)乏力、腰部酸痛、淡紅色尿或醬油樣尿。使用后當(dāng)天出現(xiàn)血尿12例，其中5例于輸液后2～4 h出現(xiàn)血尿。查體：患者面色蒼白，呈輕中重度貧血貌，皮膚、鞏膜伴或不伴有黃染。實(shí)驗(yàn)檢查血紅蛋白低，尿潛血(+++)～（++++），尿蛋白（+）～（++++），血總膽紅素和游離膽紅素升高。同時(shí)在25例病例中伴發(fā)急性腎損害9例，肝損害7例，肝腎同時(shí)受累6例，血小板減少5例，脾大1例。處理：立即停用利福霉素，給予糖皮質(zhì)激素、堿化尿液、血液透析、輸注洗滌紅細(xì)胞等。轉(zhuǎn)歸：最短的在2～3 d后恢復(fù)，長(zhǎng)的需要2～4周，有的甚至更長(zhǎng)。4例治療無效死亡。

2.6 急性溶血死亡情況：4例死亡病例中，其中1例男，32歲，肺結(jié)核，以抗結(jié)核板式藥物隔日服藥治療，于第6次服藥1 h后有嚴(yán)重的腰背及四肢酸痛，伴頭痛、嘔吐、寒戰(zhàn)，隨后高熱、面色蒼白和黃疸。停用抗結(jié)核藥物，堿化尿液、輸洗滌紅細(xì)胞、激素及對(duì)癥處理，8 h后終因溶血反應(yīng)較重而死亡。另外1例患者女，46歲，骨結(jié)核，利福平450 mg/d，頓服。服用1年，停藥3個(gè)月后因不適再次服用，空腹服用利福平2粒（300 mg），2 h后出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、神志恍惚，同時(shí)發(fā)現(xiàn)醬油色尿50 ml。給予少量輸新鮮血、白蛋白、激素、利尿合劑、腹膜透析等搶救無效死亡。第3例患者女，48歲，診斷為繼發(fā)性肺結(jié)核，既往曾服用過利福平，劑量不詳，此次入院給予利福噴丁0.45 g，2次/周，口服，第3次給藥后，患者于當(dāng)日下午突然出現(xiàn)惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腰痛，次日，仍有惡心、嘔吐。堿化尿液，抗炎，血液透析，幾天后死亡。另有1例為7個(gè)月小兒，以中毒性菌痢收入院，入院口服利福平50 mg，2次/d，次日，發(fā)現(xiàn)患兒面色蒼白，尿呈醬油色。即停用利福平，給激素、堿性液、輸血治療，終因病情危重，搶救無效死亡。

3 討論

3.1 利福霉素導(dǎo)致溶血反應(yīng)臨床特點(diǎn)：在25例利福霉素致藥物性免疫性溶血性貧血的病例中，除1例有藥物過敏史，其余否認(rèn)藥物、食物過敏史、否認(rèn)蠶豆病史、否認(rèn)家族遺傳病史。其中有5例在首次服用利福霉素就出現(xiàn)流感樣綜合征。血紅蛋白低于正常值。表1示利福霉素引起免疫性溶血性貧血的患者中從年齡上看，女性以≥60歲為主，男性則偏向年輕化。從溶血出現(xiàn)的時(shí)間看，停藥后再次使用利福霉素出現(xiàn)溶血的時(shí)間較早，多在用藥數(shù)小時(shí)后出現(xiàn)癥狀，與利福平的藥物半衰期接近；而首次使用一般出現(xiàn)較晚，多在12 h以后。25例患者均使用常規(guī)劑量的利福霉素，且不同藥物日劑量均可出現(xiàn)溶血，表明溶血與藥物劑量無關(guān)，可能與既往不規(guī)律使用利福霉素有關(guān)。利福霉素致藥物性免疫性溶血性貧血嚴(yán)重者可累及急性肝腎損害以及血小板減少等多臟器損害[3-4]。

3.2 利福霉素導(dǎo)致溶血反應(yīng)機(jī)制：多項(xiàng)研究表明，利福霉素引起的溶血性貧血屬于免疫復(fù)合物型。利福平致溶血性貧血可能是通過刺激自身抗體或藥物依賴性抗體引起致急性溶血。由于此種免疫復(fù)合物很容易從紅細(xì)胞膜上分離，再吸附于其他紅細(xì)胞上，故少量藥物也可導(dǎo)致大量紅細(xì)胞破壞，這可以解釋溶血程度與藥物劑量無關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)利福平可以誘導(dǎo)紅細(xì)胞衰亡或紅細(xì)胞自殺性死亡，通過增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+引起細(xì)胞收縮，同時(shí)刺激神經(jīng)酰胺生成，使細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的磷脂酰絲氨酸翻轉(zhuǎn)到外側(cè)，巨噬細(xì)胞表面具有識(shí)別磷脂酰絲氨酸的受體識(shí)別進(jìn)入衰亡程序的紅細(xì)胞，然后吞噬并降解紅細(xì)胞，從而導(dǎo)致溶血。

3.3 防治措施：抗生素致藥物溶血性貧血中以利福平最多見。對(duì)于服用利福平有過敏史及有不適癥狀者，尤其是在服藥期間出現(xiàn)流感樣癥狀的患者應(yīng)格外關(guān)注，在服藥期間，應(yīng)密切注意監(jiān)測(cè)血、尿常規(guī)及腎功能的變化，注意將利福平腎臟排出桔紅色尿與腎功能衰竭醬油色尿加以區(qū)別，而且最好不要再使用利福噴丁。此外必須遵循規(guī)則用藥，謹(jǐn)防利福霉素不規(guī)律用藥引起的溶血性貧血等不良反應(yīng)的發(fā)生。

[1] 王永才,周曹華,宗淑云.口服利福平誘發(fā)溶血性貧血1例報(bào)告[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,1985,5(11):497.

[2] 呂 群.利福平及利福噴汀致溶血性貧血1例[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2003,26(4):243.

[3] 唐國(guó)建,蒲德利,王黔宇.抗結(jié)核板式藥致急性溶血1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].臨床肺科雜志,2007,12(4):416.

[4] 王 寧,劉穎慧.利福平誘導(dǎo)利福噴丁致溶血尿毒癥綜合征1例[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,9(12):114.