加巴噴丁添加治療難治性部分性癲癇療效及安全性的Meta分析

潘云菲， 董治春， 程 焱， 李 岱

癲癇是神經科常見疾?。?，2］，以部分性發作最為常見。藥物治療對控制癲癇發作至關重要，但30%患者對多種抗癲癇藥物均不敏感［3～5］，最終發展為難治性癲癇。難治性癲癇是目前抗癲癇治療中最棘手的一個問題，近年來相繼有多種新型抗癲癇藥物上市，使得難治性癲癇患者有了新的選擇。

加巴噴丁(Gabapentin，GBP)即是其中一種新型的抗癲癇藥物，化學名為1-(氨基甲基)-環已烷乙酸。口服后迅速吸收，2～3h達血藥濃度峰值，在體內廣泛分布，分布容積為0.6～0.8L/kg。血漿蛋白結合率＜3%。該藥容易通過血腦屏障，腦脊液藥濃度約為血藥濃度的20%;腦組織藥濃度為血藥濃度的80%。主要以原藥通過腎臟排泄，在人體內代謝不明顯。消除半衰期取決于腎功能，一般為5～7h，并且不隨劑量或多次給藥而改變［6，7］。目前該藥抗癲癇機制尚不明確，該藥雖與神經遞質γ-氨基丁酸結構相似，但它并不通過GABA機制發揮作用。放射性配體結合試驗發現，其對苯二氮卓類及谷氨酸受體、甘氨酸受體、多巴胺受體、組胺受體、5-羥色胺受體及其他已知的抗癲癇藥物的作用相關位點均無激活作用，且不影響兒茶酚胺、乙酰膽堿及阿片受體。研究認為，該藥隨Na+依賴性通道通過腸黏膜和血腦屏障，結合于谷氨酸占優勢的大腦皮層，海馬的樹狀突及小腦的分子層，影響神經細胞膜的氨基酸轉運而起到抗癲癇作用［8］。

1994 年國外對加巴噴丁控制癲癇的療效和安全性進行了系統評價［9］，但由于年限較早，納入文獻數量有限及近幾年相關臨床研究的開展，有必要對國內外現有的臨床研究再次進行科學的系統評價，全面評估加巴噴丁對添加治療難治性部分性癲癇的療效和安全性，以指導臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究以加巴噴丁、添加治療、癲癇或者gabapentin，adjunctive therapy or add-on therapy，epilepsy等為檢索詞，計算機檢索 Cochrane圖書館、PubMed數據庫、CNKI數據庫及萬方數據庫，并且對所檢索到的文章和綜述，查找閱讀其參考文獻，以保證文獻檢索的全面性。檢索并獲取關于加巴噴丁添加治療難治性部分性癲癇的臨床隨機對照試驗。

1.2 文獻納入與排除標準 文獻納入標準:(1)截止至2012年3月國內外發表的關于加巴噴丁添加治療難治性部分性癲癇的臨床隨機對照試驗;(2)以安慰劑為對照;(3)研究對象均為根據國際抗癲癇聯盟(ILAE)分類標準確診為癲癇部分性發作，伴或不伴繼發全面性發作者，在篩選訪視之前穩定服用1～2種其他一線抗癲癇藥物，在回顧性基線期內平均每月癲癇部分性發作≥4次。并且無肯定神經系統器質性損傷，無生育潛能的女性患者或者有生育潛能但采取醫學認可避孕方式的女性患者。

文獻排除標準:(1)動物研究;(2)不滿足研究對象特征;(3)不以安慰劑為對照;(4)非臨床隨機對照試驗;(5)數據不完整、樣本資料不全面、統計方法不科學。

1.3 測量指標 療效指標:有效率，即治療期內癲癇部分性發作次數減少率≥50%的患者比例;中等有效率，即50%≤治療期內癲癇部分性發作次數減少率＜75%的患者比例;顯著有效率:治療期內癲癇部分性發作次數減少率≥75%的患者比例;惡化率:治療期內癲癇部分性發作次數增加的患者比例。安全性指標:因不良反應退出實驗的患者比例;嗜睡、頭疼、頭暈、惡心嘔吐、疲乏、復視及震顫等不良反應的發生率。

1.4 統計學分析 應用Revman 5.0軟件進行數據分析，采用交叉核對法，以確保數據輸入的準確無誤。根據可能出現的異質性因素進行亞組分析并采用χ2值檢驗各研究間的異質性。各亞組間若無統計學異質性(P＞0.05，I2＜50%)采用固定效應模型。若存在統計學異質性(P＜0.05，I2＞50%)采用隨機效應模型。當研究間存在異質性時，尋找異質性來源。若源于低質量研究，進行敏感性分析，將采用固定效應模型與隨機效應模型分析結果相比，若一致表明結果穩定。計數資料采用相對危險度或比值比為療效分析效應量并計算其95%置信區間。若各臨床試驗提供的數據不能進行Meta分析，則僅做描述性的定性分析。當納入足夠多的研究時，則進行漏斗圖分析觀察是否存在發表偏倚。

1.5 方法學質量評價 依據Cochrane手冊5.0.2版中隨機對照試驗的質量評價標準［10］，由兩位評價員獨立地對納入文獻進行質量評價和資料提取，并交叉核對，如有分歧，通過討論或由第3位研究者協助解決。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索到相關文獻1279篇(英文961篇+中文318篇)。通過閱讀標題及文章摘要，篩除1250篇無具體實質相關內容或不符合納入標準的文獻后，剩余29篇獲取全文并閱讀分析后，再次篩除22篇不符合納入標準的文獻，最終僅7篇文獻符合納入標準(英文6篇+中文1篇)。納入文獻的基本情況及質量評價(見表1)。

2.2 療效分析 提取納入文獻中療效的相關數據并進行合并，療效指標分析時各自所納入文獻之間均無異質性，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示:治療期內，加巴噴丁組的有效率、中等有效率、顯著有效率均高于安慰劑組，且差異具有統計學意義(有效率的 OR 為2.17，95%CI:1.53 ～3.07;中等有效率的 OR 為 1.87，95%CI:1.02 ～3.44;顯著有效率的 OR 為2.16，95%CI:1.16 ～4.03)。此外，加巴噴丁組的惡化率低于安慰劑組(OR為0.57，95%CI:0.40 ～0.81)，差異具有統計學意義。

2.3 安全性分析

2.3.1 因不良反應退出實驗的患者比例 該指標分析共納入5篇文獻。各納入文獻之間均無異質性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示:治療期內，加巴噴丁組因不良反應退出實驗的患者比例高于安慰劑組(OR為2.39，95%CI:1.24 ～4.60)，差異具有統計學意義。

2.3.2 部分不良反應發生率 提取納入文獻中不良反應的相關數據并進行合并，不良反應分析時各自所納入文獻之間均無異質性，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示:治療期內，加巴噴丁組嗜睡、頭暈、疲乏及共濟失調發生率高于安慰劑，且差異具有統計學意義(嗜睡發生率的OR為2.50，95%CI為1.77 ～3.52;頭暈發生率的 OR 為 2.75，95%CI為1.77 ～4.27;疲乏發生率的 OR 為 1.95，95%CI為1.04～3.64;共濟失調發生率的 OR為2.23，95%CI為 1.20 ～4.15)。其他報道較多的加巴噴丁組的不良反應，如頭痛、惡心嘔吐、震顫、復視、眼震及鼻炎等，較安慰劑組相比無明顯差異，不具有統計學意義。

表1 納入文獻的基本情況及質量評價

3 討論

本文通過Meta分析，將納入的7篇文獻中提供的療效研究及不良反應進行合并分析，分析結果表明:加巴噴丁較安慰劑相比對于難治性部分性癲癇有較好的療效。同時加巴噴丁惡化率低于安慰劑，間接說明加巴噴丁對于難治性部分性癲癇的療效高于安慰劑組。雖然不良反應報道較多，但分析結果表明，加巴噴丁嗜睡、頭暈、疲乏和共濟失調的發生率高于安慰劑，其他報道較多的不良反應如惡心、嘔吐、頭痛等均較安慰劑相比差異無統計學意義，且相關文獻中表明加巴噴丁的不良反應多出現在治療初期，隨著治療進展，不良反應逐漸減輕或消失。然而，部分文獻提供數據分析表明，加巴噴丁因不良反應而退出實驗的患者比例高于安慰劑，但是文中并沒有具體說明不良反應類型，故尚不能全面評價加巴噴丁的安全性。

本文納入文獻的研究對象均為難治性癲癇患者，盡管在此基礎上，加巴噴丁仍顯示出高于安慰劑的療效。此外，抗癲癇藥物的聯合治療除要考慮藥物的療效外，還應考慮藥物之間相互作用及是否增加了副作用的發生。加巴噴丁作為添加治療的一種藥物，有其獨特的優越性。加巴噴丁口服吸收后，和血漿蛋白的結合率小于3%，且它既不作為肝酶的誘導劑，也不作為肝酶的抑制劑，同時又不經過肝酶代謝，以原型從尿中排泄［17］。研究表明，加巴噴丁在體內與其他抗癲癇藥物沒有相互作用，不影響其他藥物的代謝及血藥濃度［12］，無需調整其他抗癲癇藥物劑量，是一種理想的添加治療藥物，且其副作用較輕，隨著治療進展，逐漸減輕或者消失，患者耐受性好。

本文在收集資料時來源有限，納入的文章均為已發表文章，且多為陽性結果，有可能使部分文章沒有納入，存在一定程度的發表偏倚。此外，有文獻指出，大于1000mg/d可能是加巴噴丁起效的最小劑量;大于1600mg/d可能比1000～1200mg/d的抗癲癇效果好，但是由于納入文獻的數量及劑量分組有限，暫時不能對加巴噴丁的最佳劑量進行分析。此外，部分納入文獻表明，加巴噴丁對于難治性部分性繼發全身性發作的療效高于其他難治性部分性發作類型，但是由于納入文獻數量及提供數據的限制，暫不能對其進行Meta分析，有待于更多高質量大樣本隨機對照臨床研究的開展，進一步對難治性部分性癲癇進行分型研究，分析加巴噴丁的療效、最佳劑量及安全性等問題。

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