振動感覺閾值(VPT)在糖尿病周圍神經病變(DPN)中的診斷價值

沈 娟 曾 輝 李連喜 包玉倩 劉 芳

(1上海交通大學醫學院附屬第三人民醫院內分泌科 上海 201900;2上海交通大學附屬第六人民醫院內分泌代謝科-上海市糖尿病臨床醫學中心-上海市糖尿病研究所-上海市糖尿病重點實驗室 上海 200233)

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)患者起病多為隱襲，發病初期往往無自覺癥狀，待臨床癥狀出現時周圍神經多已出現不可逆的軸索變性和節段性脫髓鞘等病理改變，嚴重影響患者的治療效果和生活質量。目前除了嚴格地控制血糖外，沒有其他循證醫學可證明的治療方法能夠消除或預防神經病變的發生。因此，早期診斷DPN并及時干預至關重要。美國糖尿病協會(American Diabetes Association，ADA)提出所有糖尿病患者均應每年至少進行1次足部檢查，包括視診、足動脈搏動、保護性感覺的缺失(loss of protective sensation，LOPS)的檢查［10g單尼龍絲+以下任何一項:128-Hz音叉檢查振動覺、針刺感、踝反射或振動感覺閾值(vibrating perception threshold，VPT)［1］］。理想的篩查方法是簡單、快速、重復性好、客觀、適用于各種患者并最終能改善疾病的臨床轉歸。

目前臨床上DPN的檢查方法有很多，神經傳導速度(nerve conducting velocity，NCV)檢查是診斷DPN的“金標準”［2-3］，是多種方法中比較客觀、可靠的方法，但需要?？漆t師操作，費時、費力和成本高，且NCV檢查是對有髓大神經纖維進行的檢查，不能反映無髓鞘的小神經纖維的病變，故會造成部分漏診，這些都限制了NCV在臨床工作中的應用，特別是大樣本糖尿病患者人群的神經并發癥篩查。溫度覺、痛覺可以評估有髓鞘或無髓鞘的小神經纖維功能，觸覺和振動覺評估有髓鞘的大神經纖維功能。

雖然國內外有少量關于VPT診斷DPN的比較研究，但以 VPT聯合檢查來篩查 DPN的研究國內外均較少，本研究以NCV作為“金標準”，評價以VPT檢查聯合糖尿病神經病變癥狀評分(diabetic neuropathy symptom，DNS)、足外觀、溫度覺、痛覺及觸覺等簡易檢查方法對診斷DPN的敏感度、特異度及準確度，并探討哪種聯合篩查方法更準確，且更具有臨床適用性。

對象和方法

研究對象 以2010年5月至2010年12月期間在上海交通大學附屬第六人民醫院內分泌代謝科住院的2型糖尿病患者為研究對象。糖尿病診斷參考1999年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)標準［4］，并排除其他骨科和神經科疾病，如頸、腰椎病變、格林-巴利綜合征等其他原因所致的周圍神經病變。按上述標準共篩選糖尿病患者217例，其中男性 104例(47．93%)，女性 113例(52．07%)，平均年齡(62．42 ±12．25)歲，糖尿病病程(10．42 ±7．61)年。

檢測指標 所有研究對象詳細詢問病史，包括性別、年齡、糖尿病病程、糖尿病家族史及既往病史等。記錄患者身高、體質量、體重指數、腰圍、臀圍、收縮壓、舒張壓，采血測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、糖化血清蛋白(glycated serum albumin，GA)、空腹血糖、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，PPG)、血脂等。

血糖測定采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c采用高壓液相法(VariantⅡ糖化血紅蛋白分析儀，美國BIORAD公司)，GA測定采用液態酶法(Glamour2000全自動生化分析儀，美國MD儀器公司)。血脂測定采用酶法(日立7600全自動生化儀)。

DNS 走路不穩、下肢疼痛、針刺感、麻木4個癥狀，一個記1分，最高分為4分，≥1為異常［5］。足外觀檢查包括皮膚干燥、胼胝、感染、潰瘍、畸形等。

半定量音叉檢查 請患者閉眼，腳放于平面上或平放于椅子上，敲擊音叉，將音叉端放置患者大腳趾指甲上關節突起處，醫師將手指置于患者大腳趾下同時感覺振動，請患者告知何時感覺不到振動，由操作者讀出此時音叉的振幅刻度(0～8，數值越小振幅越大，精確至1)，若刻度≥4，則患者之振動感正常，若刻度＜4，則患者之振動感異常［6］。測試2次取平均值。

VPT檢查 所有VPT值均由同一操作者使用美國Bio-Thesiometer感覺定量檢查儀完成。操作步驟采用國際糖尿病足工作組方法［7］:被檢查者臥位，閉眼，在安靜、輕松的環境接受檢查。開動儀器電源，在5 V低電壓下將振動頭接觸患者雙足大腳趾基部骨突出處，之后逐漸增大電流強度，振動鈕的振幅逐漸增大，直至能為被檢查者感知，讀取此時的電壓值。連續重復上述操作2次，取3次數值的平均值作為該側的VPT值。判斷標準:VPT 0～15 V，為振動覺正常;VPT＞15 V，為振動覺異常［8］。

觸覺檢查 以雙足拇趾、第4足趾及第1、3、5跖骨頭的掌面為檢查部位，將特制的10 g尼龍絲一頭垂直接觸患者的檢查部位，用手按尼龍絲另一頭輕輕施壓，使尼龍絲正好彎曲，接觸皮膚時間1～1．5 s，詢問患者是否感到尼龍絲的刺激并說出部位，如不能感覺則再試一次，兩次均不能感覺即判斷此點為陽性。各個部位檢測順序隨機。計算每側感覺喪失部位總數，5個測試部位中有2個或2個以上感覺喪失則認為有神經病變，具有發生足潰瘍高風險性［9］。

溫度覺檢查 使用Tip-Therm涼、溫感覺檢查器，一頭為金屬涼感覺，一頭為聚脂溫感覺，患者平躺，放松，分別將兩端接觸患者雙側足背皮膚進行檢測，每側3次，每次接觸1 s，2次及以上不能辨別涼溫覺者則為該側異常［10］。

痛覺檢查 讓患者閉目，避開皮繭和皮損處用叩診錘的針尖在足背皮膚垂直接觸，詢問患者有無疼痛感覺，患者3次中2次不能感覺疼痛為異常。

神經電生理測定 采用日本光電Neuropack Four Mini型誘發電位/肌電圖儀，儀器置于獨立屏蔽室。室溫保持20～28℃，被檢者體溫正常。測定雙側上肢正中神經、尺神經、下肢脛神經、腓總神經和腓淺神經的感覺神經傳導速度(sensory conducting velocity，SCV)和/或運動神經傳導速度(motor conducting velocity，MCV)、潛伏期、波幅 3 個參數。結果判斷參照本院肌電圖室相應的正常值對照表。

統計學處理 應用SPSS 13．0統計學軟件進行統計學分析。計量資料以表示。檢驗數據正態分布情況，偏態分布資料經對數轉換后再行分析。兩組分析采用t檢驗，各種振動閾聯合分析法與NCV檢查之間分別進行秩相關分析。用四格表分析各檢查方法的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、準確度以及κ值。并根據公式:Youden指數=(敏感性+特異性)-1來計算Youden指數。κ值是評價不同檢查方法間觀察一致率的指標，κ值越高表示一致性越好，一般認為κ值在0．4～0．75為中、高度一致，≥0．75為一致性極高，≤0．40表明一致性差［11］，本研究以 κ ±sx表示。P＜0．05為差異有統計學意義。

結 果

兩組患者的臨床資料 2型糖尿病患者217例，按神經電生理檢查結果分為不合并周圍神經病變組(non-PN組，n=130)與合并周圍神經病變組(PN組，n=87)。兩組代謝指標比較結果顯示，兩組間年齡、糖尿病病程、VPT值差異有統計學意義，DPN組明顯高于無DPN組(P＜0．05);體重指數、腰圍、臀圍、收縮壓、舒張壓、HbA1c、GA、空腹血糖、PPG、血脂等比較結果顯示差異無統計學意義(表1)。

表1 無周圍神經病變組與周圍神經病變組患者的臨床及實驗室檢查資料比較Tab 1 Comparison of the clinical and biochemical data in non-PN and PN groups (±s)

表1 無周圍神經病變組與周圍神經病變組患者的臨床及實驗室檢查資料比較Tab 1 Comparison of the clinical and biochemical data in non-PN and PN groups (±s)

DM duration:Duration of diabetes;BMI:Body mass index;SBP:Systolic blood pressure;DBP:Diastolic blood pressure;WC:Waist circumference;HC:Hip circumference;HbA1c:Glycosylated hemoglobin;GA:Glycated serum albumin;FPG:Fasting plasma glucose;PPG:2 h postprandial blood glucose;TC:total cholesterol;TG:triglyceride;HDL:High density lipoprotein;LDL:Low density lipoprotein;VPT:Vibration perception threshold．

Parameter Group t P-0．0000．0380．3340．8420．1210．6520．5310．3060．5350．6210．3570．9570．4300．7320．6470．000

VPT與NCV的相關性分析 兩組的NCV比較結果顯示，兩組間雙側正中神經MCV、右側尺神經MCV、雙側腓總神經MCV、雙側腓淺神經SCV、雙側脛神經MCV差異有統計學意義，DPN組明顯高于無 DPN 組(P＜0．05，表2)。

表2 無周圍神經病變組與周圍神經病變組患者的神經傳導速度比較Tab 2 Comparison of the nerve conducting velocity(NCV)in non-PN and PN groups (±s)

表2 無周圍神經病變組與周圍神經病變組患者的神經傳導速度比較Tab 2 Comparison of the nerve conducting velocity(NCV)in non-PN and PN groups (±s)

LMN-MCV:The left median nerve motor conducting velocity;RMN-MCV:The right median nerve motor conducting velocity;LMN-SCV:The left median nerve sensory conducting velocity;RMN-SCV:The right median nerve sensory conducting velocity;LUN-MCV:The left ulnar nerve motor conducting velocity;RUN-MCV:The right ulnar nerve motor conducting velocity;LUN-SCV:The left ulnar nerve sensory conducting velocity;RUN-MCV:The right ulnar nerve sensory conducting velocity;LP-MCV:The left peroneal nerve motor conducting velocity;RP-MCV:The right peroneal nerve motor conducting velocity;LSP-SCV:The left superficial peroneal nerve sensory conducting velocity;RSP-SCV:The right superficial peroneal nerve sensory conducting velocity;LT-MCV:The left tibial nerve motor conducting velocity;RT-MCV:The right tibial nerve motor conducting velocity．

NCV Group t P0．0000．0020．2360．2000．0730．0220．5510．7080．0000．0000．0290．0240．0100．000

VPT與正中神經 MCV(r=-0．260，P=0．000)、尺神經 MCV(r=-0．237，P=0．001)、腓總神經 MCV(r=-0．282，P=0．000)、腓淺神經 SCV(r=-0．232，P=0．002)、脛神經 MCV(r=-0．177，P=0．013)之間均呈負相關(P＜0．05)，而與正中神經 SCV(r=-0．131，P=0．066)和尺神經SCV(r=-0．136，P=0．054)無顯著相關。VPT 與腓總神經MCV的相關性最好。

5種簡易聯合檢查方法與NCV檢查的相關性 以VPT檢查為主聯合DNS、足外觀、溫度覺、痛覺及觸覺檢查方法，分為:(1)VPT聯合DNS檢查;(2)VPT聯合足外觀檢查;(3)VPT聯合溫度閾檢查;(4)VPT聯合痛覺檢查;(5)VPT聯合觸覺檢查。聯合檢查兩項都異常定為異常。

5種簡易聯合檢查方法與NCV檢查的秩相關分析表明，5種檢查方法與NCV檢查之間均呈顯著正相關(P＜0．01，表3)，其中以VPT聯合DNS檢查與NCV的相關性最好(r=0．799)。

簡易檢查方法診斷DPN的可靠性分析 以NCV的檢測為標準，DNS、VPT、半定量音叉、溫度覺、痛覺、觸覺等檢查方法診斷DPN的可靠性結果顯示，VPT檢查診斷DPN，其敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確度(κ值為0．613)，與NCV檢查之間呈高度一致。以NCV的檢測為標準，VPT聯合DNS、足外觀、溫度覺、痛覺及觸覺等檢查方法診斷DPN的可靠性結果顯示VPT聯合DNS診斷DPN的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確度均比較理想(κ值為0．780)，與NCV檢查之間一致性極高(表4)。

表3 5種簡易方法與NCV檢查的相關分析Tab 3 The correlation analysis of five screening tests with NCV

表4 簡易聯合方法診斷DPN的敏感度和特異度等比較Tab 4 The sensitivity，specificity，positive predictive value，negative predictive value，accuracy and the κ value of the simple combined methods on diagnosis of DPN

討 論

DPN是糖尿病最常見、最復雜的慢性并發癥之一，報道DPN發生率為60% ～90%［12］。報道的各研究結果相差較大，可能受診斷標準、檢測方法及調查對象的年齡、病程、生活方式、種族、糖尿病類型等的影響。Vinik等［13］研究由于不同的診斷標準和不同的研究人群DPN的患病率為5%～100%。另一項以24 496例住院糖尿病患者為對象的多中心研究發現，DPN患病率為60．3%，2型糖尿病患者DPN患病率達61．8%。丹麥Steno-2研究(一種開放、對照平行試驗)顯示，盡管進行強化綜合干預治療，平均隨訪13．3年，仍有55%的DPN和49%的自主神經病變進展［14］。M?rkrid 等［15］研究了門診病程為5～11年的2型糖尿病患者294例，發現門診DPN的患病率為19．7%，其中男性20．9%，女性18．7%。同時另有Van Acker等［16］研究了1 111 例糖尿病患者，發現DPN的患病率為43%(95%CI:40．1～45．9)，2 型糖尿病患者的 DPN 患病率(50．8%)明顯高于1型糖尿病患者(25．6%)。

神經病變檢查是糖尿病患者慢性并發癥篩查工作中重要的組成部分。篩查對象往往是大樣本、大人群，篩查工作量大，有時需要多中心聯合進行。操作簡便、經濟、重復性好是評價一種檢查方法的主要考慮因素。目前臨床上檢查振動感覺的方法還有128 Hz音叉法、VPT檢查和定量感覺檢查等。另外，NCV檢查是針對有髓大神經纖維進行的檢查，因此也能從側面反映患者振動感覺功能情況。用于糖尿病神經病變的音叉通常為128 Hz傳統音叉，雖然這是一種快捷、簡便的振動感覺檢查方法，但卻無法提供振動閾值檢查所需的振幅數值，只是一種粗略的檢查方法。定量感覺檢查可以用來評估有髓鞘的大神經纖維、有髓鞘或無髓鞘的小神經纖維功能以及鑒別有無痛覺過敏和感覺減退，可以作為一個早期診斷DPN的有效檢查方法，但高昂的設備花費和繁瑣的操作過程限制了其在臨床工作中的應用，而且這種方法同樣受其他因素的影響，如室內溫度、測試部位的皮膚厚度等。而VPT是采用定量感覺檢查儀測定的能感覺到振動的電壓值，可以定量，結果較128 Hz音叉準確［17］，且易操作、需時短，便于在門診使用。

VPT檢查在發達國家已廣泛應用于糖尿病神經病變的臨床篩查，振動感覺檢查是糖尿病患者神經并發癥評判的重要指標，在神經系統檢查中VPT檢查可以評估患者深感覺情況，反映患者的肢端振動感覺，以篩查DPN［18］。振動覺閾值為0～15 V時患者發生周圍神經病變的風險為低風險，16～24 V時患者發生周圍神經病變的風險為中度風險，而＞25 V時患者發生神經性潰瘍的風險為高風險。Nather等［19］對2 137例糖尿病患者進行了足部篩查，發現使用單絲篩查DPN患病率為33．3%，使用VPT篩查DPN患病率為39．5%。有研究報道，VPT＞25 V的糖尿病患者1年內發生足潰瘍的風險VPT＜15 V的糖尿病患者的7倍［8］。臨床研究表明，VPT＞25 V即可認為存在DPN［20］。賈偉平等［21］比較了4種DPN診斷方法與NCV檢查之間的可靠性，發現VPT值＞25 V與NCV檢查一致性較好。目前多項研究以VPT值＞25 V為診斷周圍神經病變，但是，臨床發現有些患者NCV已明顯減慢，而VPT值仍 ＜25 V，因此，單用VPT篩查可能會漏診部分DPN患者。

本研究顯示，VPT值與正中神經MCV、尺神經MCV、腓總神經MCV、腓淺神經 SCV、脛神經 MCV之間均呈負相關，而與正中神經SCV和尺神經SCV無顯著相關，說明VPT與NCV在檢查振動感覺方面有很好的相關性，反映了部分大有髓纖維的功能，而且提示DPN時四肢神經都可受到損傷，且下肢的感覺神經損傷早于上肢的感覺神經。本研究以VPT值＞15 V診斷DPN，發現其敏感度74．7%，特異度86．2%，準確度 81．6%，κ 值 0．613，這與 Mythili等［22］的研究結果相似。Mythili等［22］比較了 100 例糖尿病患者的多種診斷神經病變方法，發現VPT＞15 V與NCV檢查比較其敏感度為86%，特異度為76%。本研究進一步分析發現VPT聯合神經病變癥狀檢查其敏感度74．4%，特異度100%，準確度89．9%，κ值0．780，顯示 VPT聯合神經病變癥狀的檢查方法與NCV檢查之間的可靠性最好，準確度也最高。相比之下，VPT聯合足外觀檢查診斷DPN，其敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確度雖略低于前者，但與NCV檢查之間也呈高度一致(κ值為0．649)，說明DPN患者的足外觀常有明顯改變。自主神經的節后傳出纖維直徑＜1 μm，是典型的小神經纖維，其病變可以導致支配區域皮膚干燥、皸裂、營養障礙，皮膚缺血、水腫，以致潰瘍發生，故DPN時糖尿病患者的雙足常有干燥、皸裂、潰瘍等表現。溫度覺可以評估有髓鞘或無髓鞘的小神經纖維功能。本研究中VPT聯合溫度覺檢查診斷DPN，其敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確度與NCV檢查之間呈中度一致，可能VPT與溫度覺聯合包含了大、小神經纖維功能，而NCV只提示大神經纖維功能有關。VPT聯合痛覺檢查結果顯示，診斷DPN的特異度很高，但敏感度較低，κ值較低，說明與NCV檢查之間的一致性較差。這提示，雖然痛覺檢查能反應大小神經功能，但針對小纖維神經病變的溫度覺及痛覺檢查均存在易受主觀因素影響及可重復性差等缺點，故準確度一般。10g尼龍絲檢查可檢測皮膚壓力覺閾值，常用于評價足部保護性感覺，研究表明該篩查方法可預測足潰瘍的發病風險［23］。但DPN時，使用單絲只能檢測到神經損害已經發展至20～30 cm以上的病變，敏感性較低。本研究評價VPT聯合10g尼龍絲檢查的結果顯示，該聯合診斷DPN的敏感度較低，特異度很高，κ值較低，與NCV檢查之間的一致性較差，提示10 g尼龍絲檢查可能不適合DPN的早期篩查，而更適合用于其晚期評估足潰瘍。本研究相關分析還顯示，VPT聯合神經病變癥狀檢查與NCV檢查的相關性最好，r值最高0．799，其次為VPT聯合足外觀檢查，進一步說明VPT檢查聯合神經病變癥狀檢查和VPT檢查聯合足外觀檢查作為DPN診斷的可靠性比較高。

總之，VPT聯合神經病變癥狀檢查及VPT聯合足外觀檢查的方法診斷DPN，與NCV檢查一致性較好，而以VPT聯合神經病變癥狀檢查診斷DPN的一致性最高。由于VPT聯合神經病變癥狀檢查操作簡單、易行且可靠性好，因此可作為門診及住院DPN的初步篩查以及社區DPN流行病學調查的適用方法。

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