MA方案和TA方案治療初治急性髓系白血病的臨床療效分析

劉延方，張 貝，王 沖，孫 慧，孫 玲，謝新生，劉林湘

鄭州大學第一附屬醫院血液科 鄭州 450052

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)的治療目前仍然主要選用聯合化療。經典的AML標準誘導化療方案是以柔紅霉素(daunorubicin，DNR)聯合阿糖胞苷(cytarabine，Ara-c)的DA(3+7)方案，但是DA方案的誘導緩解率較低。米托蒽醌(mitoxantrone，MIT)聯合阿糖胞苷的MA方案及吡柔比星(pirarubicin，THP)聯合阿糖胞苷的TA方案用于AML的誘導緩解治療已日益受到關注。在該研究中，作者對MA及TA方案治療初治AML的臨床療效及不良反應進行了回顧性分析，報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象2009年1月至2011年12月鄭州大學第一附屬醫院收治的初治AML(非M3)患者，診斷標準參照 “成人AML(非急性早幼粒細胞白血病)中國診療指南(2011年版)”[1]。入選標準：①年齡≥14歲。②體能狀態ECOG評分≤2分。③無合并嚴重感染。④無嚴重心、肺疾患，無嚴重肝、腎功能不全。⑤無其他惡性腫瘤。共入選150例患者。對符合標準的患者簽署書面知情同意書后分為2組，分別給予MA或TA方案進行誘導緩解化療：MA組77例，TA組73例。MA組失訪5例，誘導化療結束后4周內死亡2例；TA組失訪4例，誘導化療結束后4周內死亡2例。可供分析者共計137例，其中MA組70例，年齡15～76 (41.1±16.5)歲；TA組67例，年齡12～76 (42.8±14.5)歲。按照染色體核型分析結果對患者進行遺傳學預后分組[1]。2組患者的一般資料、亞型構成、臨床表現、外周血白細胞水平、骨髓細胞學及危險分層等見表1。MA組和TA組高白細胞(WBC≥100×109/L)患者分別為10例和9例。

表1 MA方案和TA方案治療初治急性髓系白血病患者的一般情況

1.2治療方案全部患者均在普通病房接受誘導緩解治療。MA組：MIT 6～8 mg/(m2·d)，靜脈滴注，第1～3天；Ara-c 100～200 mg/(m2·d)，靜脈滴注，第1～7天。TA組：THP 20～30 mg/(m2·d)，靜脈滴注，第1～3天；Ara-c 100～200 mg/(m2·d)，靜脈滴注，第1～7天。高白細胞患者在接受誘導緩解化療前給予羥基脲或白細胞單采術以降低白細胞負荷，當白細胞計數≤50×109L-1后給予誘導緩解化療。化療同時給予水化、堿化、保肝、止吐、護胃等對癥治療及營養支持治療。根據患者病情和血常規結果適時輸注成分血。當合并感染時應用抗生素治療。

1.3療效評價參照《血液病診斷及療效標準》[2]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)3級，其中CR與PR之和記為總有效率。每位患者在誘導緩解化療結束后4周內評價療效。

1.4不良反應評價參照WHO抗癌藥物不良反應評估標準進行安全性評價，分為0～4級。①血液學不良反應以骨髓抑制期白細胞計數、中性粒細胞絕對值、血紅蛋白濃度、血小板計數的最低值和Ⅳ級抑制持續天數為評價指標。②非血液學不良反應觀察包括惡心、嘔吐、脫發、出血、感染、肝功能、腎功能等。③誘導化療相關性死亡定義為化療后4周內死亡。

1.5統計學處理采用SPSS 17.0進行分析。該研究中的資料除骨髓抑制分級外均呈非正態分布，應用M(P25-P75)表示，檢驗方法應用秩和檢驗；骨髓抑制分級應用χ2檢驗、Fisher精確概率法。檢驗水準α=0.05[3]。

2 結果

2.1臨床療效①總體療效分析：137例患者均完成誘導緩解化療。MA組患者1療程CR率、PR率、NR率、總有效率分別為71.4%(50/70)、25.7%(18/70)、2.8%(2/70)、97.1%(68/70)。TA組患者1療程CR率、PR率、NR率、總有效率分別為50.7%(34/67)、32.8%(22/67)、16.4%(11/67)、83.6%(56/67)。MA組患者1療程CR率、總有效率高于TA組(χ2=6.174,P=0.013；χ2=7.330,P=0.007)。誘導化療相關死亡患者MA組和TA組均為2例(χ2<0.001,P>0.999)。②細胞遺傳學危險分層的療效對比：低危患者MA組和TA組分別為8例和5例，1療程后均達CR。高危患者MA組共3例，2例1療程后達CR，1例未緩解；TA組共2例，均未緩解。中危患者MA組和TA組分別為59例和60例，MA組患者1療程CR率(67.8%，40/59)高于TA組(48.3%，29/60)(χ2=4.625,P=0.031)。MA組患者1療程總有效率(98.3%，58/59)高于TA組(85.0%，51/60)(χ2=5.222,P=0.022)。③高白細胞AML患者中MA組1療程CR率(80.0%，8/10)高于TA組(22.2%，2/9)(P=0.023)，MA組1療程總有效率(90.0%，9/10)與TA組(66.7%，6/9)差異無統計學意義(P=0.303)。非高白細胞AML患者中MA組1療程CR率(70.0%，42/60)高于TA組(51.7%，30/58)(χ2=4.141,P=0.042)。非高白細胞AML患者中MA組1療程總有效率(98.3%，59/60)高于TA組(82.8%，48/58)(χ2=8.643,P=0.004)。

2.2不良反應①血液學不良反應：2組患者在化療后均出現嚴重的骨髓抑制，主要表現為外周血全血細胞減少(表2)。所有患者都發生了Ⅲ～Ⅳ級血液學毒性反應，其中MA組Ⅳ級血液學毒性反應發生率(91.4%，64/70)高于TA組(76.1%，51/67)(χ2=5.952,P=0.015)。骨髓抑制期，MA組WBC最低值低于TA組(Z=2.046,P=0.041)，輸注的單采血小板量高于TA組(Z=4.605,P<0.001)。

②非血液學不良反應：2組患者均易合并感染，主要的感染灶為呼吸系統；2組患者惡心、嘔吐、肝功能損傷、脫發、出血、心臟毒性等不良反應發生率差異無統計學意義(P≥0.05)(表3)。2組患者均未發生腎功能損傷。上述不良反應經治療后均可改善。

表2 MA方案和TA方案治療初治成人AML血液學不良反應比較

表3 MA方案和TA方案的非血液學不良反應對比 n(%)

△校正χ2檢驗;*Fisher精確概率法。

3 討論

能否盡早獲得CR對于AML患者可否得以長期生存至關重要。DNR聯合Ara-c的DA(3+7)化療方案是公認的經典誘導緩解治療方案;為了改善療效，增加DNR劑量或應用新的藥物對AML患者進行誘導緩解治療是近年的研究熱點[4]，如DNR劑量由45 mg/m2增加到90 mg/m2聯合Ara-c誘導緩解治療[4]，或應用THP[5]及地西他濱[6]等新藥組成誘導緩解方案。近年來， MA方案或TA方案作為初治AML患者的誘導緩解化療方案逐漸受到人們的關注[5、7-8]。作者通過前瞻性非隨機對照研究，觀察了MA方案及TA方案作為初治成人AML患者誘導緩解治療的療效及不良反應，結果表明MA方案的1療程CR率為71.4%，總有效率為97.1%；TA方案的1療程CR率為50.7%，總有效率為83.6%，與文獻[5、8]報道的臨床療效相似。上述結果進一步表明，對于初治成人AML患者，MA方案的1療程CR率及總有效率高于TA方案。

AML患者治療前的細胞遺傳學異常是重要的預后因素，按照遺傳學預后因素對患者進行分層治療，不僅能夠提高療效，而且能夠降低化療的不良反應[1]。該組病例根據細胞遺傳學異常分層后，因低危和高危患者的樣本量偏小，其療效難以進行統計分析；對于中危組患者，MA方案的1療程CR率和總有效率均高于TA方案。AML患者外周血白細胞計數高者預后差，是高危型急性白血病[9-10]；該結果表明，對于高白細胞AML患者，雖然兩種方案的總有效率差異無統計學意義，但是MA組的1療程CR率高于TA組。以上結果表明，相對于TA方案，MA方案更適合用于細胞遺傳學中危組及高白細胞AML患者的誘導緩解治療，但長期無病生存及總生存是否有差異有待于進一步研究。

MA方案和TA方案的主要血液學不良反應均為強烈的骨髓抑制作用，導致不同程度的全血細胞減少。MA組的WBC最低值及PLT的輸注量與TA組相比差異有統計學意義，提示MA方案導致的骨髓抑制程度比TA方案更嚴重。MA方案和TA方案的非血液學不良反應經對癥處理后均可耐受。

綜上所述，與TA方案相比，MA方案誘導治療初治成人AML有更高的CR率和總有效率。雖然MA方案的骨髓抑制較重，但其他相關嚴重不良事件的發生率并未增加。

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