六味地黃丸聯合西藥治療高血壓病的Meta分析和系統評價*

郭意欣 陳新林 丘振文 陳 潔 陳麗霞 郎建英 徐 謙 莫傳偉

（1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫藥大學基礎醫學院，廣東 廣州 510006；3.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405）

2002年中國居民營養與健康狀況調查結果顯示，我國≥18歲居民高血壓患病率較1991年上升31%，患病人數增加約7000多萬人［1］。高血壓病的治療多以藥物治療為主，多采用諸如拜新同、硝苯地平緩釋片、卡托普利等西藥，這些藥物是從不同方面改善循環系統，從而達到降壓的目的，存在作用時間短、容易產生耐藥性、毒副作用大、需終生服用等缺點，治療效果欠佳。近幾年來，國內發表了一些關于六味地黃丸治療高血壓病的研究，但樣本量均較小，而且國內外均未有六味地黃丸聯合西藥治療高血壓療效的系統評價。本文在此基礎上綜合評價六味地黃丸聯合西藥治療高血壓的臨床療效，為臨床運用六味地黃丸治療高血壓提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 （1）研究的類型為隨機對照臨床試驗（RCTs），排除隊列研究，病例對照研究，橫斷面研究或無對照的RCTs；（2）所有對象均為原發性高血壓人群，包括各種證型的高血壓患者；（3）干預措施：試驗組為六味地黃丸合并常規西藥治療，對照組為常規西藥治療，排除聯合其他中藥開展治療的研究；（4）有臨床療效或血壓值報道；（5）動物實驗合并有人體RCTs的，也予納入。排除標準：妊娠或哺乳期婦女，對本藥過敏者；合并有肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病，精神病患者；繼發性高血壓病患者、患有肝、腎、肺等其他臟器纖維化病變以及冠心病、風濕病等。

1.2 檢索策略 檢索國內外1971年至2012年6月間公開發表的文獻。數據庫包括中國生物醫學數據庫、中國期刊全文數據庫、重慶維普科技期刊全文數據庫、萬方科技期刊全文數據庫、Pubmed文摘及Medline醫學文摘數據庫。以“六味地黃（liuweidihuang，#1）”和“高血壓（hypertention，#2）”作為中英文主題詞進行主題詞和自由詞檢索。

1.3 資料提取 閱讀所獲文獻，排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準；不能確定時，通過其他人閱讀核定。采用Jadad評分量表對納入的文獻進行評價［3］。Jadad評分量表由隨機化、盲法、失訪3部分組成?？偡譃?～5分，分值越高說明研究質量越高。納入的文獻提取以下資料：（1）納入標準，Jadad 評分；（2）干預措施；（3）主要測量指標，包括臨床療效、治療前后的收縮壓和舒張壓、不良反應事件，高血壓癥狀得分；（4）療效評判標準。

1.4 統計學處理 用Revman5.0軟件對數據進行Meta分析。臨床療效、高血壓癥狀得分（二分類資料）采用相對危險度（RR），收縮壓和舒張壓（計量資料）采用加權均數差（WMD）作為治療效應，這些指標均以效應值及其95%置信區間（95%CI）表示。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗；各文獻間存在同質性時（P＞0.10），采用固定效應模型。如果文獻間存在異質性時（P≤0.10），采用隨機效應模型。

2 結 果

2.1 文獻的基本情況及質量評價初篩 共納入文章98篇，通過閱讀題目和摘要排除明顯不符合納入標準者11篇，進行全文閱讀后排除不符合納入標準者72篇，其中2篇文章雷同，存在明顯抄襲，故排除發表時間在后的那篇，故最終共納入14篇文章［4-17］。

2.2 文獻方法學 見表1。所納入的14篇文章中，4篇文章交代了隨機方法，但沒有描述具體操作，其余為文中提到“隨機”，但是沒有交代具體的隨機方式；所有文章均未使用盲法；2篇文章提到失訪，只有1篇報告了失訪的病例數，但未對理由進行詳細描述。

表1 納入文獻的Jadad評分結果

2.2 療效結果 共納入9篇文章，采用臨床療效作為評價指標，具有同質性（異質性檢驗χ2=6.21，P＝0.62），因此采用固定效應模型，合并效應量RR為1.16，95%CI為（1.11，1.21），可認為試驗組治療高血壓病的療效是對照組的1.16倍（見圖1）。對納入研究進行漏斗圖分析，結果顯示效應RR的分布基本對稱，說明納入研究無發表偏倚，見圖2。

圖1 六味地黃丸聯合西藥治療高血壓病臨床療效森林圖

圖2 六味地黃丸聯合西藥治療高血壓病資料漏斗圖

11篇文章采用收縮壓和舒張壓作為評價指標，治療前收縮壓的合并效應量WMD為3.14 mmHg，95%CI為（0.44，5.83） mmHg，有統計學意義，說明治療前試驗組患者的收縮壓值大于對照組。治療前舒張壓的合并效應量 WMD 為-1.03 mmHg，95%CI 為 （-2.12，0.07）mmHg，差異無統計學意義，說明治療前兩組患者的舒張壓無差別。見圖3。

圖3 治療前兩組血壓值的森林圖（上圖為收縮壓，下圖為舒張壓）

治療后收縮壓和舒張壓效的異質性均有統計學差異（P<0.00001），采用隨機效應模型。治療后收縮壓的合并效應量 WMD 為-8.29 mmHg，95%CI為（-10.68，-5.91）mmHg，差異有統計學意義，說明治療后試驗組患者的收縮壓值的均數小于對照組。治療后舒張壓的合并效應量 WMD 為-7.86 mmHg，95%CI為（-11.03，-4.69）mmHg，差異有統計學意義，說明治療后試驗組患者的舒張壓值的均數小于對照組。見圖4。

圖4 治療后兩組血壓值的森林圖（上圖為收縮壓，下圖為舒張壓）

3 討 論

本文采用Jadad質量記分法對采納文獻進行質量評價，顯示六味地黃丸聯合西藥治療高血壓RCT的報告質量不理想。RCT應做到規范的隨機化、隨機分配方案的隱藏、盲法。隨機化即選擇合適的隨機方法，如隨機數字表法等。對隨機分配序列的隱藏有助于避免選擇性偏倚。需對受試者、研究者和干預措施的實施者均使用盲法，其目的是為了避免實施偏倚和測量偏倚。而14篇文章中，只有4篇文章交代了隨機方法，且沒有描述具體操作，其余為文中提到“隨機”；所有文章均未交代隨機分配方案的隱藏和盲法。納入文獻對病例選擇及基線情況的描述不完全，納入文獻對患者的病程、是否接受其他干預措施、有無合并癥等情況記錄較少。對于退出和失防，也僅有2篇文獻進行報道，1篇文章提到失訪的病例數。

對納入研究的臨床療效進行漏斗圖分析，結果顯示分布基本對稱，說明納入研究不存在發表偏倚。臨床療效的 Meta分析結果顯示：RR為 1.16，95%CI為（1.11～1.21），可認為六味地黃丸聯合西藥治療高血壓病比單純西藥更有效。肝腎陰虛是高血壓病的主要病機之一。六味地黃丸是中醫滋陰補腎的代表方劑，方中用熟地黃滋腎填精為主，輔以山茱萸肉養肝腎而澀精，山藥補益脾腎而固精，又配茯苓淡滲脾濕，以助山藥益脾，澤瀉清泄腎火，并防熟地黃之滋膩，牡丹皮清泄肝火，并制山茱萸肉之濕。用六味地黃丸補肝腎之陰而固其本，既可改善陰虛癥狀，又能穩定持久降壓，與西藥降壓藥合用，達到改進臨床療效的效果［2］。

收縮壓和舒張壓Meta分析結果顯示：治療后收縮壓的合并效應量WMD為-8.29 mmHg，合并效應量的95%CI為（-10.68，-5.91） mmHg，差異有統計學意義。治療后舒張壓的合并效應量WMD為-7.86 mmHg，合并效應量的 95%CI為（-11.03，-4.69） mmHg，差異有統計學意義。結果提示與常規治療相比，六味地黃丸聯合西藥治療高血壓，患者的收縮壓和舒張壓下降更多，說明六味地黃丸聯合西藥治療高血壓比常規降壓藥治療效果好。熟地黃主要化學成分有地黃素、地黃苷等，影響機體免疫系統、血液循環系統、內分泌系統、心腦血管系統及神經系統等方面功能，在抗腫瘤和增強免疫功能以及降血糖、降壓方面都有明顯療效。實驗證明山茱萸肉具有調節免疫反應、強心、保肝、鎮痛和鎮靜、抑菌、抗氧化和胰島素樣保護作用［18］。山藥含有皂苷、黏液質、膽堿、鞣質、多巴胺、山藥堿、微量元素等，能增強機體的免疫力，主要改善冠狀動脈及微循環的血流。

本研究的不足：（1）大部分文章在納入患者時，并沒有對患者進行辨證，沒有明確的中醫辨證分型標準。中醫在治療方法上采用辨證論治，即不同的證型需用不同方劑對癥治療，其效果也不一樣，比如本文研究的六味地黃丸就針對肝腎陰虛的患者，療效比較好。因此不利于以后研究的重復，影響了證據的外在真實性。（2）Jadad評分顯示納入文章的質量都不高，納入文章質量均在1～2分的低質量研究范圍 （1分的文章有12篇，2分的文章有2篇），且均為小樣本試驗，在試驗的隨機方法和具體操作方面描述不具體，故不能確定試驗的準確性，做出的結論的可信度仍有待檢驗。（3）收集到的文章使用的六味地黃丸用量不一致，大部分文獻所采用六味地黃丸的量為大蜜丸1丸或者6 g、9 g，而且療程也長短不一，故對臨床使用指導意義不大。

綜上所述，比起單純西藥，六味地黃丸聯合西藥治療高血壓病患者有更好的臨床療效，其降壓效果更佳，適合臨床的推廣使用。但由于納入文獻的質量不高，仍需要高質量的大樣本雙盲隨機對照試驗的支持。

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