江西省藥品不良反應發生時間規律的探討

侯莉，李穗，彭丹冰，鐘長鳴（1.中藥固體制劑制造技術國家工程研究中心，南昌0006；.江西省藥品不良反應監測中心，南昌 0046；.貴州省藥品不良反應監測中心，貴陽 55000）

藥品不良反應（ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。對ADR進行監測，可了解其在人群中的發生、發展、分布及消長規律和長期動態趨勢，從而為制訂、改進防治對策和措施提供科學依據。我國通過20余年的努力，ADR監測工作已由起步階段逐步邁入快速發展階段，近幾年來我國ADR病例報告數量明顯增加，已初步具備應用流行病學、統計學的原理和方法研究ADR報告的條件。本文擬應用圓形分布法，對江西省ADR監測中心收集到的發生于2005－2011年的96895例次ADR發生的月份進行分析（由于2004年該地區的ADR監測工作剛剛開展，其數據不夠全面，而2012年還在進行中，故這2年的數據未納入統計分析），探討ADR發生的時間分布規律，為制訂ADR防控措施、提出監管建議提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于江西省ADR監測報告系統中于2005－2011年發生的、且ADR報告審核專家組對報告的評價結果是ADR的發生與藥品關聯性為可能級及以上的ADR報告，共96895例次。

1.2 統計學方法

ADR的一般情況、類型及臨床表現統計采用描述性分析方法。ADR發生的時間分布統計采用圓形分布法[1-2]。將ADR的發生時間轉換為角度，通過三角函數和角平均的顯著性檢驗分析ADR發生的月份集中趨勢和離散程度。數據采集利用國家ADR監測系統，圓形統計則利用Excel中的相關計算功能。

1.2.1 ADR分布的統計分析原理為圓形分布法。（1）將月份化成角度：將12個月換成360°，以每年365天計，則1天相當于0.9863°，1個月相當于30°（取整數）；以每月月中值作為組中值，1月份的月中值距年初為半個月，2月份的月中值距年初為1.5個月，折算成度，分別為15°、45°，其余類推。（2）查出各月份的組中值的正弦、余弦值。（3）以每月ADR的頻數乘以正弦值、余弦值，分別加總。（4）計算x、y、sinα、cosα和角度均數，并計算角離差s。（5）將平均角化成月。（6）查表求得與γ值相應的P值，檢驗在相應總體中平均角是否存在。顯著性檢驗采用雷氏檢驗，計算雷氏Z值，Z＝nγ2。若Z＞Z0.05，表示有統計學意義。

1.2.2 計算公式。計算公式為：

說明：式中α代表每個樣本對應的角度；α代表樣本均數（簡稱平均角）。

2 結果與分析

2.1 一般情況

96895 例次ADR中，男性53745例次，女性43150例次，男女性別比為1.25∶1；其中嚴重ADR例次數為4922，占總例次數的5.1%。ADR以皮膚及其附屬器官損害最為常見，主要表現為各類皮疹、皮膚瘙癢等；其次為全身性損害和胃腸道損害，主要表現為發熱、寒戰和惡心、嘔吐、腹瀉、過敏樣反應。涉及藥品中居首位的為抗生素類抗感染藥，其次為中（成）藥，第3位為非抗生素類抗感染藥，分別占總報告例次數的45.1%、28.2%和19.4%。

2.2 ADR例次的時間分布

2.2.1 ADR例次各年度的分布。2005－2011年各年度ADR例次分布情況統計詳見表1。

表1 各年度ADR例次分布情況統計Tab 1 Distribution ofADR case number from 2005to 2011

由表1可見，江西省2005－2011年發生的ADR例次數總體呈逐年上升趨勢，2010年略有下降，其中2005年最低僅為2675例，2011年最高為19559例。這是由于基層監測單位的數量和范圍不斷擴大，監測覆蓋面隨之增加造成的。因此，對藥品臨床使用的安全性監測仍需繼續加強。

2.2.2 ADR例次的月份分布。對月發生例次數進行時間序列分析，結果顯示，江西省ADR發生的例次數有明顯的季節性差異。2005－2011年江西省ADR發生的時間分布存在明顯的集中趨勢；各年度的ADR例次數的月份分布趨勢一致，且呈現單峰，符合圓形分布的要求，單峰位于8－10月，單峰的報告例次數占全年總報告例次數的38.3%；夏、秋季明顯高于冬、春季（P＜0.05）。說明ADR發生存在平均時間，其高峰估計在8月中旬出現，詳見圖1、表2。

圖1 江西省2005－2011年ADR例次數按月份分布Fig 1 Monthly distribution of ADR case number in Jiangxi province from 2005to 2011

表2 江西省2005－2011年ADR例次數按月份分析Tab 2 Monthly analysis of ADR case number in Jiangxi province from 2005to 2011

將1年的呈線性分布的12個月轉換為360°的圓形分布后，ADR發生的月份分布呈現首尾相連的狀況，更能反映出其發生時間的高峰和平均時間。表2的計算結果表明，2005－2011年各年的ADR發生平均時間均在7月末至8月份，且均有統計學意義（P值均＜0.05）；2005－2011年合計ADR病例的發生平均時間也為8月份，且有統計學意義（P＜0.05）。這與各年的高峰月份基本一致。

3 討論

ADR發生的因素極其復雜，包括藥品因素、患者因素、醫療服務因素、環境因素等，因此難以預測，但進行大樣本分析則可揭示其規律。近年來有較多研究采用圓形分布法研究一些急性傳染病發生或慢性非傳染性疾病急性發作的時間分布規律[3]，該法也用于對傷害發生時間規律進行探討及醫院門診、急診就診時間分布的研究[4-6]。但查閱國內、外文獻，除彭丹冰等[7]曾用該法研究ADR發生時間外，使用該法研究ADR發生的時間規律的報道較少。

本研究結果顯示，江西省的ADR在全年均有發生，但以8－10月較多，而每年的8月為ADR發生的高峰期。有文獻報道，可能是由于夏季溫、濕度較高，藥物易被微生物污染[8]或降解產生高分子雜質[9]；秋季則氣候多變，故與該季節各種疾病發病人數增加造成的用藥增多有關。但由于目前相關研究尚少，ADR發生的時間分布與氣候間的關系、與疾病譜間的關系究竟如何，還需進一步研究以證實。

由于目前我國的ADR報告根據《ADR報告和監測管理辦法》執行，因此除死亡病例報告外，其他類型的ADR報告的報告時間均不同程度滯后于發生時間，從一定程度上影響了對ADR采取防治措施的及時性。本文對ADR的發生時間分布特點進行探索，可以為ADR發生的早期預防和控制提供較為確切的時間范圍，也可以為進一步研究ADR的發生規律提供重要線索。本研究結果提示，應針對夏、秋兩季ADR高發的情況，提前采取措施，如加強對藥品的抽檢、加強對醫護人員相關技術的培訓和宣傳、加強ADR監測等，將藥品的使用風險降至最低。

此外，本文嘗試應用圓形分布法分析ADR發生的時間規律，符合統計學原理；但圓形分布法仍只是描述ADR的時間分布特征，并未深入揭示ADR時間分布的影響因素，沒有解決資料的偏倚問題，尤其是ADR報告時間的均衡性。由于ADR的上報在我國尚處于初級階段，目前報告的來源主要為醫療機構，而醫療機構的臨床藥學部門運行不夠健全是導致ADR報告時間不均衡的主要原因。筆者將在下一步研究中繼續嘗試解決這一問題，以得出更科學的結論。

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