南京地區35家醫院2009－2011年常用喹諾酮類藥利用分析

王陸軍，劉慧，彭婕，方蕓（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京210009）

喹諾酮類藥是一類以1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸為基本結構的合成類抗菌藥物，通過抑制細菌脫氧核糖核酸（DNA）回旋酶和拓撲異構酶發揮抗菌作用[1]。其主要通過與DNA、DNA回旋酶或拓撲異構酶Ⅳ發生交叉作用形成三元復合物，誘導DNA和拓撲異構酶Ⅳ發生構型改變，從而使酶對DNA不能發生正常功能，最后導致DNA降解及菌體死亡[2]。它具有抗菌譜廣、抗菌力強、口服吸收好、組織濃度高、與其他抗菌藥物無交叉耐藥、不良反應少[3]等特點，已成為臨床治療細菌感染性疾病的常用藥物。雖然喹諾酮類藥在臨床應用僅僅經歷了20多年時間，但是目前世界各地不同菌屬的耐藥細菌已頻繁出現。我國的細菌耐藥情況由于抗菌藥物不合理應用顯得尤為嚴重，在臨床應用中存在著很多不合理乃至濫用的狀況。如何合理、有效使用抗菌藥物已成為抗菌藥物管理的重中之重。本文通過對南京地區35家醫院2009－2011年常用喹諾酮類藥的利用情況進行回顧性統計、分析，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

數據來源于長江流域醫藥情報研究所提供的南京地區35家醫院2009－2011年喹諾酮類藥的銷售數據，國產藥、合資藥、進口藥等常用藥均列入本次統計范圍之內。35家醫院中，三級醫院19家，二級醫院12家，一級醫院3家，專科醫院1家。

1.2 方法

按喹諾酮類藥品種、劑型等分類統計其銷售金額、用藥頻度（DDDs）、日均費用（DDC）、年均增長率（AARG）等。限定日劑量（DDD）是指某一特定藥物為治療主要適應證而設定的用于成人的平均日劑量。本文藥品的DDD值根據世界衛生組織（WHO）推薦的為準，未收載的結合《中國藥典·臨床用藥須知》（2010年版）、《新編藥物學》（第17版）和藥品說明書綜合確定。DDDs＝某藥的總用量（g）/DDD值。DDC＝某藥的零售金額/該藥的DDDs。DDC代表藥物的總體價格水平，表示患者應用該藥的平均日費用。AARG＝[（止年費用或用量/始年費用或用量）1/（止年－始年）－1]×100%。對銷售金額、DDDs進行排序并編號，得出各種藥的銷售金額序號和DDDs序號，并計算銷售金額序號和DDDs序號的比值。序號比值是反映銷售金額與用藥人次是否同步的指標，如果比值接近1，表明該藥的銷售金額與DDDs同步性較好；比值＜1，表明該藥價格較高；比值＞1，表明該藥價格較低。

2 結果與分析

2.1 各年度各類喹諾酮類藥銷售金額、DDDs和AARG統計

各年度各類喹諾酮類藥銷售金額、DDDs和AARG統計見表1。

表1 各年度各類喹諾酮類藥銷售金額、DDDs和AARG統計Tab 1 Consumption sum，DDDs andAARG of quinolones during 2009－2011

由表1可見，該地區醫院喹諾酮類藥總銷售金額整體呈逐年下降趨勢，注射劑銷售金額下降較口服劑明顯。總DDDs年增長率分別為－14.85%、1.36%，AARG為－7.10%。2011年增長率為正值，與口服劑DDDs上升有關。注射劑銷售金額所占比例較大，占喹諾酮類藥總銷售金額的83.03%。但注射劑DDDs所占比例較小，僅占喹諾酮類藥總DDDs的29.34%，這是因為注射劑喹諾酮類藥價格較高。臨床上依然是價格相對較低的口服劑喹諾酮類藥占主導地位。

2.2 各年度各種喹諾酮類藥銷售金額、DDDs和DDC統計

各年度各種喹諾酮類藥銷售金額、DDDs和DDC統計見表2。

由表2可見，該地區醫院3年間共應用了16種喹諾酮類藥，其中注射劑有9種。左氧氟沙星注射劑的銷售金額3年來一直穩居第1位，分別占各年度喹諾酮類藥總銷售金額的44.26%、48.28%、46.96%；且其DDDs 3年來穩居第2位，占喹諾酮類藥總DDDs的20.88%，可見左氧氟沙星注射劑在臨床的應用中占主導地位。口服劑共13種，其中左氧氟沙星的銷售金額列第1位，分別占各年度喹諾酮類藥總銷售金額的9.15%、7.46%、10.13%；其DDDs穩居第1位，占喹諾酮類藥總DDDs的42.85%。莫西沙星和莫西沙星注射劑的銷售金額和DDDs均呈上升趨勢，因莫西沙星為第4代喹諾酮類藥，抗菌效果較第3代強且不良反應較少，故在臨床的應用越來越廣泛。帕珠沙星注射劑銷售金額的增長幅度雖然很明顯，但因價格昂貴，且為第3代喹諾酮類藥，療效不如第4代喹諾酮類藥，因此在臨床應用中受到很大限制，其DDDs較小。依諾沙星注射劑、培氟沙星注射劑、環丙沙星、氟羅沙星注射劑、蘆氟沙星、司帕沙星、加替沙星注射劑、加替沙星的銷售金額和DDDs下降趨勢明顯，究其原因可能為價格較高、臨床效果較左氧氟沙星無明顯優勢、不良反應較多。吡哌酸、培氟沙星、妥舒沙星在2010年被淘汰，因其治療窗窄、不良反應發生率高、價格昂貴，臨床替代品較多。其他品種也因臨床療效無特別優勢，DDDs和銷售金額皆呈下降趨勢。

表2 各年度各種喹諾酮類藥銷售金額、DDDs和DDC統計Tab 2 Consumption sum，DDDs and DDC of various quinolones during 2009－2011

銷售金額與DDDs序號比值接近于1表明用藥同步性較好，主要有氧氟沙星、環丙沙星、培氟沙星注射劑、蘆氟沙星、莫西沙星。序號比值＞1的有諾氟沙星、洛美沙星、左氧氟沙星、加替沙星，說明價格較低；序號比值＜1的有依諾沙星注射劑、環丙沙星注射劑、洛美沙星注射劑、左氧氟沙星注射劑、氟羅沙星注射劑、莫西沙星注射劑、加替沙星注射劑、帕珠沙星注射劑，說明價格較高。這和DDC結果一致，因其劑型全部為注射劑，成本相對口服劑較高。

3 討論

喹諾酮類藥按抗菌譜和結構差異可分為4代，其抗譜菌廣，主要針對于革蘭陰性（G－）菌、大部分厭氧菌，對葡萄球菌等革蘭陽性（G+）菌也有抗菌作用[4]。由表2可見，第1代喹諾酮類已未見蹤影，表明其已被淘汰；第2代喹諾酮類以吡哌酸為代表，由于其血藥濃度低、抗菌譜窄，僅限于治療腸道和尿路感染[5]。本組資料中吡哌酸2009年的銷售金額僅為120.00元，2010、2011年的銷售金額均為0元，表明其已退出南京市場。第3代喹諾酮類藥的主要特點是在母環6位碳上引入氟原子，并在側鏈上引入哌嗪環或甲基唑環，抗菌活性增強、血漿濃度提高、組織分布改善，因而得到廣泛應用[6]。臨床常用的品種有諾氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星、蘆氟沙星、托氟沙星、帕珠沙星、培氟沙星。用量最大的是左氧氟沙星，因其為第3代喹諾酮類藥的代表，為氧氟沙星的光學活性L-型異構體，其抗菌活性是外消旋體的2倍，是右旋體的8～128倍[7]；其抗菌活性可達到氧氟沙星的1～4倍[8]，故受到廣泛應用。而以莫西沙星、加替沙星為代表的第4代喹諾酮類藥抗菌譜除與第3代喹諾酮類藥一樣對G+、G－菌有效外，還擴展到了支原體、衣原體；對抗厭氧菌也明顯比第3代喹諾酮類藥強；明顯降低了對中樞神經系統的毒性和藥物誘發的光敏反應，近年來的應用越來越廣泛。

由表1可知，南京地區35家醫院喹諾酮類藥的銷售金額和DDDs整體呈下降趨勢，遠低于上海地區醫院2006－2008年喹諾酮類藥的銷售金額（分別為24356.54、27404.71、30914.73萬元[9]）；且銷售金額和DDDs的AARG分別為－13.05%和－7.10%，也遠低于上海地區2006－2008年喹諾酮類藥銷售金額和DDDs的AARG（分別為12.66%和0.48%[9]）。DDDs在2011年有所上升，是因為增加了新品種。注射劑與口服劑品種數相差不多，但銷售金額和DDDs卻相差較大，注射劑的銷售金額是口服劑的4.9倍，而DDDs卻只有口服劑的2/5，說明注射劑的價格相對偏高，臨床應用沒有口服劑廣泛；DDC排序同樣顯示出注射劑的價格普遍較高。

統計顯示，價廉物美、使用方便的口服藥在臨床仍占主導地位。這是因為喹諾酮類藥的主要特點是生物利用度高，口服用藥與靜脈用藥的生物利用度差別不大，臨床療效無明顯差異。所以，臨床應該主要采用口服給藥方式，以便降低用藥費用和減少治療成本，減輕患者負擔[9]。近年來，國際上已廣泛提倡抗菌藥物采取序貫療法，用于治療呼吸系統、泌尿系統、腹部和皮膚軟組織感染[10]。

從表2中可以看出，依諾沙星注射劑、培氟沙星注射劑、環丙沙星、氟羅沙星注射劑、蘆氟沙星、司帕沙星、加替沙星注射劑、加替沙星的銷售金額和DDDs下降趨勢明顯，加替沙星的用量減少與其嚴重的不良反應有關，包括過敏性休克、血糖異常、心臟毒性、神經系統毒性等。2006年6月加替沙星已宣布在美國、加拿大撤市[11]，但其銷售金額和DDDs排名依然在前5位，且DDC也較高。在臨床應用中應嚴格掌握其適應證、禁忌證，盡可能避免其不良反應的發生。隨著其他喹諾酮類藥的廣泛應用，加替沙星可能會逐漸退出我國市場。其他第3代喹諾酮類藥，抗菌譜和左氧氟沙星類似，因應用時間短、療效相對于左氧氟沙星無明顯優勢，故在臨床的應用也逐漸減少。妥舒沙星和培氟沙星在2010年退出市場，原因可能為二者均為第3代喹諾酮類藥，療效無明顯優勢。且妥舒沙星價格極其昂貴；培氟沙星的不良反應發生率較高（文獻報道培氟沙星不良反應發生率為8%～16.9%[12]），其注射劑的銷售金額和DDDs下降也十分明顯，與之相符。

莫西沙星注射劑、帕珠沙星注射劑、安妥沙星的銷售金額和DDDs呈上升趨勢，尤其是帕珠沙星注射液的銷售金額增幅較大，但其DDDs增幅較小，與其價格較高有關。莫西沙星是第4代新型8-甲氧基氟喹諾酮類藥，它既保留了抗G－需氧菌的高效活性，又增強了對G+菌、厭氧菌及非典型病原體（支原體、衣原體、軍團桿菌）的抗菌活性，具有體內藥物濃度高、血漿消除半衰期長、療效好、幾乎無光敏反應、與其他抗菌藥無交叉耐藥性等優點，且在臨床中應用廣泛[13]。由于其良好的臨床療效，已對第3代喹諾酮類藥的應用產生威脅。安妥沙星從2010年進入南京市場，2011年銷售金額和DDDs增幅較大。安妥沙星是我國第1個具有自主知識產權的新型氟喹諾酮類藥，臨床研究顯示藥動學性質良好，與最新的第4代氟喹諾酮藥相比，其口服劑量、蛋白結合率最低，半衰期達20 h，每日只需給藥1次，是真正意義上的長效氟喹諾酮類藥[14]。臨床研究結果表明，安妥沙星在正常受試者中耐受性良好，在首次0.4 g、以后每次0.2 g、每日1次給藥劑量下，治療輕、中度急性細菌性感染包括呼吸系統感染、泌尿系統感染、皮膚軟組織感染具有良好的安全性和有效性[15]。因其各方面的優越性，可能將成為未來喹諾酮類藥的主要代表。

綜上所述，南京地區醫院喹諾酮類藥的銷售金額和用量總體呈下降趨勢，尤其是2009年衛生部下發的《衛生部辦公廳關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知》要求嚴格控制氟喹諾酮類藥的臨床應用，本研究結果符合國家對喹諾酮類藥的管理目標。個別品種因其不良反應等原因導致銷售金額和用量明顯下降，而主要品種的應用基本穩定，新品種的應用上升勢頭明顯。為延緩細菌耐藥性的產生，在應用中臨床醫師要根據喹諾酮類抗菌藥的藥效、藥動學特性、藥敏試驗結果及患者機體狀況等選擇合適的喹諾酮類藥；仍應加強其應用監測，防止盲目使用而導致濫用，以確保臨床用藥安全、有效和經濟。

[1]李秀敏.氟喹諾酮類藥的進展與臨床應用評價[J].中國醫院用藥評價與分析，2003，3（2）：83.

[2]姚麗，郝巧娥，徐敏.2008－2010年氟喹諾酮類抗菌藥物應用分析[J].北方藥學，2011，8（7）：75.

[3]蔡卓倩，陸基宗.喹諾酮類抗生素的新進展和臨床應用[J].藥品評價，2006，3（3）：220.

[4]聞群.2009年我院喹諾酮類藥臨床應用與不良反應分析[J].海峽藥學，2011，23（5）：230.

[5]黃廣泰，譚少華.2006－2008年廣州地區20家醫院喹諾酮類藥的利用分析[J].國際醫藥衛生導報，2009，15（22）：118.

[6]張順國，毛五妹，徐敏弘.長江流域6城市156家醫院2000－2003年喹諾酮類藥利用分析[J].中國藥房，2005，16（2）：118.

[7]倪文升，李安良.藥物化學[M].北京：高等教育出版社，1999：545-553.

[8]楊帆，焦紅梅，張嬰元，等.左氧氟沙星治療細菌性感染70例[J].中國新藥與臨床雜志，1998，17（6）：69.

[9]陳敏玲.上海地區81家醫院2006－2008年喹諾酮類抗菌藥物利用分析[J].中國藥房，2009，20（32）：2492.

[10]徐平，宋衛東，皮佳俐，等.莫西沙星序貫治療社區獲得性肺炎住院患者療效觀察[J].中國感染與化療雜志，2011，11（5）：335.

[11]趙方允，宋滄桑，馬馳.加替沙星不良反應的中文文獻分析[J].中國醫院用藥評價與分析，2008，8（2）：147.

[12]汪復.氟喹諾酮類藥物臨床用藥進展[J].中華內科雜志，2002，38（1）：65.

[13]黃艷飛.莫西沙星臨床應用進展[J].中國醫療前沿，2011，6（22）：69.

[14]謝燕萍.喹諾酮類藥研究進展[J].臨床合理用藥，2012，5（1 A）：143.

[15]梅友健.新型高效廣譜抗菌藥物：安妥沙星[J].安徽醫藥，2010，14（2）：229.