活腎通絡方改善慢性腎衰患者致纖維化因子臨床研究

任 飛,周家俊

(上海中醫藥大學附屬上海市中醫醫院腎內科,上海200071)

終末期腎臟疾病(end-stage renal diseases,ESRD)已經成為威脅人類健康的重要因素之一,尚無有效根治辦法,所帶來的經濟負擔即使是發達的國家也是難以承受。在過去的10年間,透析人口每年遞增,今后10年將增加1倍,達到萬人,花費將達到1萬億美元[1]。腎纖維化是各種慢性腎臟疾病發展為ESRD的必經階段,腎功能的損害與腎纖維化病變的程度密切相關。因此,盡早阻止甚至逆轉腎纖維化對于改善各種慢性腎臟疾病的預后,延緩ESRD的發生發展具有十分重要的意義。近年來筆者采用活腎通絡方治療慢性腎衰患者取得較好的臨床療效,為進一步探究其作用機理,筆者繼續觀察其對慢性腎衰患者致纖維化因子的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年7月-2012年12月在上海市中醫醫院腎病科門診或住院慢性腎衰患者60例,按照隨機數字表分為治療組和對照組,各30例。納入標準:年齡在18～80歲之間;CKDⅡ-Ⅲ期,腎小球濾過率(GFR)30～90 mL/min;有原發或繼發的慢性腎臟疾病史。2組病人內生肌酐清除率及血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白定量等指標在治療前無差異。

1.2 診斷及排除標準 診斷標準參照美國腎臟病基金會制定的臨床實踐指南2004年版(K/DOQI2004)分類標準。排除標準:合并有嚴重的感染;合并嚴重的傳染性疾病、自身免疫性疾病;合并嚴重心、肺、腦、血液等系統疾患;依從性差,不能完成用藥周期3個月;妊娠;惡性腫瘤;可能危害自身安全的其他因素。

1.3 治療方法 2組患者都常規對癥治療,均采用優質低蛋白、低鹽、低磷、高鈣飲食,控制血壓,避免過度勞累,積極預防感染等加重因素。治療組在對癥治療基礎上服用活腎通絡方,降壓藥物不使用ACEI及ARB類藥物。活腎通絡方組成:大黃15 g,丹參15 g,當歸12 g,莪術12 g,水蛭3 g,以上為1 d飲片量。病人自煎或由我院高壓機器代煎,2次/d,100 mL/次,口服,治療和觀察周期為3個月。對照組服用科素亞(中美合資杭州默沙東藥廠生產),1次/d,50 mg/次,晨起頓服。2組患者血壓若控制不理想,可以根據患者情況聯用鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑及利尿劑等。

1.4 觀察指標 1)臨床癥狀評分:神疲乏力、面色、頭暈、納呆、腰膝酸軟、浮腫、腰痛、肢體麻木、舌苔、脈象等,觀察治療前及治療后1、2、3月癥狀變化,并給予積分。2)臨床指標監測:觀察治療前后尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、腎小球濾過率(GFR通過MDRD簡化公式計算)、cys-c、24 h尿蛋白定量、血β2-MG、尿TGF-β1(TGF-β1試劑盒用固相夾心法酶聯免疫吸附實驗(ELISA)、血CollagenⅠ 、CollagenⅢ、Collagen Ⅳ(試劑盒免疫組化法檢測)水平的變化。

1.5 療效標準 療效標準參照衛生部《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]進行判定。顯效:癥狀減輕或消失,血肌酐下降值≥30%;有效:癥狀減輕或消失,血肌酐下降值≥20%;無效:血肌酐及臨床癥狀無改善或加重。

1.6 統計學方法 通過統計軟件SPSS 15.0進行統計,計量資料以均數±標準差(±s)表示,比較用配對t檢驗,計數資料用卡方檢驗,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

因在觀察期內2組病人各脫落1個病人,故實際觀察病人數為治療組29例,對照組29例。

2.1 2組臨床療效結果比較 見表1。

表1 2組臨床療效結果比較(n=29) 例

2.2 2組癥狀積分改善情況比較 見表2。

表2 2組癥狀積分改善情況(±s,n=29) 分

表2 2組癥狀積分改善情況(±s,n=29) 分

注:與本組治療前比較,##P<0.01。

組 別 治療前 治療后治療組 19.86±3.35 11.03±2.21##對照組 19.52±3.66 19.17±3.90

2.3 2組腎功能指標改善情況比較 見表3。

表3 2組腎功能指標改善情況比較(±s,n=29)

表3 2組腎功能指標改善情況比較(±s,n=29)

注:與本組治療前比較,##P<0.01。

檢查項目 組 別 治療前 治療后對照組 40.80±9.21 51.89±14.00##治療組 38.18±9.88 54.06±14.86##血肌酐/(mg/L)腎小球濾過率(GFR)/(mL/min)對照組 144.21±30.67 120.24±34.13##治療組 159.10±33.80 116.90±33.23##尿素氮/(mmol/L)對照組 10.99±3.74 9.04±3.14##治療組 12.08±3.73 8.04±3.12##血cys-c/(mg/L)對照組 2.91±0.92 2.96±0.96治療組 2.44±0.79 2.01±0.78##24 h尿蛋白定量/(mg/24 h)對照組 1771.45±1381.89 1523.03±1559.37治療組 1942.52±2073.00 1904.17±2864.75

2.4 2組治療前后腎纖維化指標比較 見表4。

表4 2組治療前后腎纖維化指標比較

3 討論

慢性腎臟病腎纖維化是由各種病因引起的慢性進行性腎實質損害,并進行性惡化,致使腎臟不能維持其基本功能,是慢性進行性腎臟疾病進展到終末期腎衰的共同形態學特點。現代研究[3]表明,腎小球細胞外基質ECM積聚是腎小球疾病發展至腎小球硬化的主要病理基礎。ECM的主要成分是膠原纖維(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ)型膠原、非膠原性糖蛋白(層黏連蛋白、纖維連接蛋白等)、彈性蛋白、蛋白多糖和氨基聚糖。其中,Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原是ECM的主要組成成分,是腎纖維化的重要標志,其在腎臟組織中的含量反映了腎纖維化的程度。轉化生長因子-β(transforming growth factor β,TGF-β)能夠增加ECM蛋白和沉積,通過減少蛋白酶及增加蛋白酶抑制劑合成,減少ECM的降解,同時刺激ECM蛋白受體的產生,因而在腎間質纖維化形成過程中處于中心地位[4]。TGF-β刺激腎小球系膜細胞增生,使其分泌Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原型膠原及纖維連接蛋白,增強細胞表面的ECM結合受體整合素的表達,促進基質的黏附和沉積。可見,腎臟Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原增生與TGF-β的關系密切,檢測TGF-β和Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ膠原有助于腎纖維化的早期診斷[5]。

中醫學認為,本病是由臟腑功能失職導致,以脾腎虧虛,濁毒內蘊,血絡瘀阻為患,而瘀血阻絡貫穿其始終。活腎通絡方由5味中藥組成,其中以大黃、丹參為君藥,取其通腑泄濁、活血化瘀、清解熱毒之效,輔以當歸養血活血、莪術破血逐瘀,使藥水蛭為蟲類藥,通經活絡,效果更佳。諸藥合用,共奏養血活血、化瘀通絡的功效。現代研究表明,大黃鞣質對血管緊張素轉換酶有明顯的特異性抑制作用,能抑制血管緊張素Ⅱ的形成,致使腎小球出球小動脈阻力明顯下降,降低腎臟高灌注高濾過狀態,減少蛋白尿,從而抑制腎臟代償性肥大。大黃在治療CKD方面已得到廣泛應用,并取得較好的臨床療效。莪術油有拮抗內皮素-1的血管收縮作用,可以擴張腎動脈血管,增加腎小球的血灌注流量,改善微循環,同時抑制由該系統介導的炎癥反應,延緩腎間質纖維化。丹參酮是丹參的有效活性成分,其中丹參酮ⅡA活性最高,它能夠抑制腎間質纖維化來源的成纖維細胞的體外增殖,且這種效應呈現劑量和時間依賴性。水蛭內含水蛭素、抗血栓素、類肝素等多種與抗凝血相關生物活性物質,可抑制血小板聚集、抗凝血、活化纖溶系統、溶解血栓,降低血脂水平,改善血液流變,抗腎間質纖維化,無論是原發性還是繼發性腎臟損壞都有很好的治療作用[6]。

臨床研究結果表明,活腎通絡方不僅可以改善慢性腎衰的各種臨床癥狀,還可以與對照組科素亞一樣改善腎功能的各項指標,而且,其對腎纖維化指標的改善作用明顯優于對照組科素亞,從而證實活腎通絡方能夠防治腎纖維化,延緩慢性腎臟病的進程,值得進一步探討及推廣使用。

[1]Lysaght MJ.Maintenance dialysis population dynamics:current trends and long-term implications[J].J Am Soc Nephrol,2002,13(suppl 1):37-40.

[2]中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京:中國醫藥科技出版社,2002.

[3]Dai C,Liu Y.Hepatocyte growth factor antagonizes the profibrotic action of TGF-beta1 in mesangial cells by stabilizing Smad transcriptional corepressor TGIF[J].J Am Soc Nephrol,2004,15(6):1402-1412.

[4]Boor P,Ostendorf T,Floege J.Renal fibrosis:novel insights into mechanisms and therapeutic targets[J].Nat Rev Nephrol,2010,6(11):643-656.

[5]劉江,梁華,劉長生,等.人系膜增生性腎小球腎炎中轉化生長因子β1在腎纖維化中的作用[J].浙江大學學報:醫學版,2004,33(1):46-50,54.

[6]劉盛娟,舒惠荃,張驍.水蛭治療慢性腎臟病的應用[J].吉林中醫藥,2012,32(9):924-925.