來曲唑聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素在多囊卵巢綜合征不孕癥中的應用價值

劉曉艷

河南省濮陽市中原油田婦幼保健院婦產(chǎn)科，河南濮陽 457001

多囊卵巢綜合征合并不孕癥主要是因為患者存在排卵障礙，其病變主要位于下丘腦-垂體-卵巢軸，一旦下丘腦-垂體-卵巢軸出現(xiàn)功能失調(diào)患者會表現(xiàn)出慢性的無排卵、月經(jīng)稀發(fā)甚至閉經(jīng)及雄性激素分泌增多而出現(xiàn)不孕、肥胖以及多毛、卵巢多囊性增大等臨床特征表現(xiàn)[1]，其好發(fā)與20～30歲的生育期婦女，約占婦女內(nèi)分泌疾病的8%左右，治療上注意解決患者不排卵及超排卵的問題[2]，并盡量避免藥物治療的副作用，如抗雌激素作用等，而導致子宮內(nèi)膜DNA的合成障礙引起子宮內(nèi)膜發(fā)育不良或不同步而影響生理妊娠。本研究主要探討來曲唑聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2012年12月收治的多囊卵巢綜合征導致的不孕癥患者80例，排除合并有輸卵管不通暢、嚴重子宮疾患等其他生殖系統(tǒng)疾病及男方原因?qū)е虏辉姓撸S機分為兩組，各40例。觀察組：年齡24～36歲，體重指數(shù)24～31 kg/m2，平均（28.1±0.6） kg/m2，不孕史 1～15 年，平均（6.1±0.2）年；對照組：年齡 23～36 歲，體重指數(shù) 24～32 kg/m2，平均（28.2±0.6） kg/m2，不孕史 1～16 年，平均（6.2±0.3）年，兩組的年齡、體重指數(shù)及不孕時間等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

觀察組患者在月經(jīng)周期第3～5天開始給予肌內(nèi)注射人絕經(jīng)期促性腺激素150 U/d，但首劑量為75 U，同時聯(lián)合口服來曲唑 （江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H19991001)2.5 mg/d，對照組則給予肌內(nèi)注射人絕經(jīng)期促性腺激素150 U/d，囑咐兩組患者均在應用治療藥物后在48 h內(nèi)進行兩次有效的陰道性交，兩組均連續(xù)治療1個月經(jīng)周期。對所有患者隨訪6個月，觀察兩組患者的排卵期成熟卵泡數(shù)、內(nèi)膜厚度并統(tǒng)計兩組的治療情況。

1.3 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)應用SPSS 17.0進行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗，組間率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組排卵期成熟卵泡數(shù)、內(nèi)膜厚度的比較

觀察組排卵期成熟卵泡數(shù)＞2個，但顯著少于對照組（t=9.717，P=0.000），且內(nèi)膜厚度顯著大于對照組（t=2.182，P=0.032）（表 1）。

表1 兩組排卵期成熟卵泡數(shù)、內(nèi)膜厚度的比較（±s）

表1 兩組排卵期成熟卵泡數(shù)、內(nèi)膜厚度的比較（±s）

組別 排卵期成熟卵泡數(shù)（個） 內(nèi)膜厚度（mm）觀察組對照組t值 P值2.2±0.5 3.4±0.6 9.717 0.000 11.8±2.4 10.7±2.1 2.182 0.032

2.2 兩組治療情況的比較

觀察組的妊娠成功率為67.5%，顯著高于對照組的25.0%（χ2=14.5317，P=0.0001）（表 2）。

表2 兩組治療情況的比較[n（%）]

3 討論

多囊卵巢綜合征病因復雜，至今尚無根治的方法，對多囊卵巢綜合征所引起的無排卵性不孕，首選治療藥物是氯米芬，其排卵率為80%，4～6個月治療的累積妊娠率僅為40%，但20%～30%多囊卵巢綜合征患者對氯米芬抵抗，應用氯米芬不能懷孕的患者，可以用去氧孕烯炔雌醇片、二甲雙胍治療后再用氯米芬促排卵，但仍有一部分患者不能奏效[3]。如果患者在排卵前出現(xiàn)高水平的黃體生成素則顯著影響其卵母細胞的質(zhì)量，而出現(xiàn)卵泡的過早黃素化，其中多囊卵巢綜合征的表現(xiàn)是小卵泡數(shù)目多，觸發(fā)閾值變異大，在促性腺激素的作用下更易發(fā)生卵巢低反應或過度刺激[4]。有一部分患者在使用人絕經(jīng)期促性腺激素進行促排卵治療后，導致多個卵泡同時發(fā)育，且治療期間出現(xiàn)多個卵泡同時發(fā)育的周期還可能重復出現(xiàn)，所以針對此類患者，建議適當縮小人絕經(jīng)期促性腺激素的使用劑量，并聯(lián)合使用來曲唑治療以更好地減少不良反應、提高妊娠率。

本研究結(jié)果顯示，對照組使用人絕經(jīng)期促性腺激素，治療后其成功妊娠率僅為25.0%，而聯(lián)合使用來曲唑的患者其成功妊娠率達到67.5%，同時觀察組排卵期成熟卵泡數(shù)＞2個，但顯著少于對照組，且內(nèi)膜厚度顯著大于對照組。針對自主排卵但周期或者量不穩(wěn)定的婦女，使用來曲唑能有效地促進排卵周期的形成，并可增加子宮內(nèi)膜的厚度，與自然排卵者的周期之間差異不明顯，但是通過來曲唑促使排卵者其子宮內(nèi)膜的表面會出現(xiàn)較多的吞飲泡，這標志著子宮內(nèi)膜種植窗時期的開始及維持，通過芳香化酶抑制劑對卵巢局部增加卵泡對卵泡刺激素的敏感性，有效阻斷了雄激素的底物進行生物轉(zhuǎn)化而形成雌激素，促使卵巢內(nèi)的雄激素發(fā)生堆積效應，是來曲唑促排卵形成的月經(jīng)周期后妊娠率提高的原理之一[5]。來曲唑作為一種常用的芳香化酶抑制劑，其能有效抑制芳香化酶的生物活性，從而減少雌激素的合成及分泌，使血液中的雌激素水平下降，同時通過負反饋效應，導致丘腦-垂體-卵巢軸分泌的卵泡刺激素增多，促進卵巢分泌卵泡的發(fā)育和成熟，有研究稱來曲唑誘導排卵的成功率達到70%以上，而且每個月經(jīng)周期中的妊娠率可達20%左右，本研究觀察組使用來曲唑聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療多囊卵巢綜合征不孕癥，減少了不良反應，減少了胎兒畸形的發(fā)生，提高有效妊娠率[6]。來曲唑首先由Norvalis公司合成并投入市場，目前國內(nèi)已經(jīng)有其自主生產(chǎn)品牌，作為一種口服的具有高度特異性的芳香化酶抑制藥物，其化學結(jié)構(gòu)主要是芐三唑類衍生物，其最早并不是應用于促排卵方面，但隨著其治療的深入，發(fā)現(xiàn)其口服生物利用度高，且與血清蛋白相結(jié)合率低，并且口服給藥后其半衰期短，約45 h，所以口服能達到幾乎完全被胃腸道吸收，不受進食與否的影響，一般在給藥后1 h即能達到最大血藥濃度[7]，同時其在體內(nèi)分布較快，極易分布到周圍組織尤其是內(nèi)分泌系統(tǒng)及卵巢，且停藥后其在患者體內(nèi)能快速被消除，其代謝主要通過肝臟進行，臨床使用無明顯的禁忌證，僅對患者的肝腎功能有輕度損害，所以用藥安全性較高[8]。

在用藥不良反應方面，以往的研究提示，來曲唑的應用不影響腎上腺皮質(zhì)醇和醛固酮水平，同時能降低體內(nèi)雌激素水平，但不與雌激素受體相結(jié)合，同時半衰期較短，到卵泡發(fā)育后期，其降低雌激素水平的作用明顯減弱，對子宮內(nèi)膜的影響小[9]。綜上所述，針對多囊卵巢綜合征不孕癥患者使用來曲唑聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素能有效調(diào)節(jié)排卵期成熟卵泡數(shù)，并增加子宮內(nèi)膜厚度，提高妊娠概率。

[1]尤鴻珠.克羅米芬聯(lián)合六味地黃丸法治療多囊卵巢綜合征不孕療效研究[J].海峽藥學，2011，23（6）：103-104.

[2]耿鵬.人絕經(jīng)期促性腺激素聯(lián)合宮腔內(nèi)人工授精治療多囊卵巢綜合征不孕 47 例[J].蚌埠醫(yī)學院學報，2009，34（11）：1000-1001.

[3]樊桂玲，韓寶生，雷金梅.多囊卵巢綜合征患者應用人絕經(jīng)期促性腺激素促排卵后行體外受精-胚胎移植助孕[J].中國綜合臨床，2009，21（3）：275-276.

[4]余蓉，趙軍招，林金菊.促性腺激素在多囊卵巢綜合征患者體外受精胚胎移植治療中的應用探討[J].生殖醫(yī)學雜志，2010，19（2）：87-90.

[5]張庭輝，宋和娣.來曲唑用于45例多囊卵巢綜合征不孕患者促排卵臨床療效觀察[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2011，8（32）：21-22.

[6]張王寶，王智慧.多囊卵巢綜合征患者聯(lián)合應用達因-35與二甲雙胍及來曲唑加人絕經(jīng)期促性腺激素促排卵方案的療效觀察[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2010，7（1）：38-39.

[7]林文琴，陳雅，陳霞.來曲唑聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素對多囊卵巢綜合征患者促排卵的臨床研究[J].生殖醫(yī)學雜志，2011，20（3）：193-196.

[8]張王寶.來曲唑聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素對多囊卵巢綜合征伴不育的療效觀察[J].生殖醫(yī)學雜志，2010，19（2）：152-153.

[9]劉紅，李媛，陳子江.人絕經(jīng)期促性腺激素聯(lián)合氯米芬或來曲唑用于多囊卵巢綜合征患者促排卵療效比較[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2008，9（5）：339-342.